Диссертация (1145685), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Крометого, намного меньшая смертность наблюдалась в группе мышей, нокаутных по гену рецептораИЛ-36, т.к. у них не развивалось столь острого воспаления [8]. В ответ на инфекцию вирусомпростого герпеса 1 кожа мыши отвечала повышением экспрессии генов, кодирующих ИЛ-36α иИЛ-36β, но не ИЛ-36γ, а культура кератиноцитов человека повышением экспрессии только генаИЛ-36α [94]. Кроме того, мыши, нокаутные по гену il36b, кодирующему ИЛ-36β, чаще умиралиот герпесвирусной инфекции, чем мыши дикого типа [94].
ИЛ-36γ также вовлечён в развитиеиммунного ответа на бактериальную инфекцию в лёгких [68, 69].ИЛ-36 также участвуют в процессах репарации тканей. Мыши, нокаутные по генурецептора ИЛ-36, имели пониженную способность к восстановлению токсических поврежденийв кишечнике [92]. Пониженная экспрессия гена рецептора ИЛ-36 наблюдается у человека приболезни Гиршпрунга, характеризующейся хроническими запорами [130]. Введение ИЛ-36РАувеличивает тяжесть экспериментального токсического поражения печени у мышей [115]. ИЛ36γ стимулирует выработку кератиноцитами белка REG3A (regenerating islet-derived protein 3alpha), который обеспечивает пролиферацию и дифференциацию кератиноцитов, необходимуюдля заживления ран [59].22В то же время ИЛ-36γ провоцирует нейтрофильную инфильтрацию бронхов, с которойсвязывают развитие хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
В сыворотке больныхХОБЛ было зафиксировано повышение уровня ИЛ-36γ [25]. Способность нейтрофилов самимсинтезировать ИЛ-36γ [18], вероятно, вносит вклад в хронизацию процесса.Таким образом, ИЛ-36α, β, γ – это провоспалительные цитокины, функционирующие вбарьерных эпителиях, участвующие в рекрутинге и активации клеток врожденного иприобретенного иммунитета, а также инициации Тh1-опосредованного иммунного ответа.Нарушение баланса активности ИЛ-36α, β, γ и ИЛ-36РА ассоциировано с хроническимивоспалительными процессами, в частности, с псориазом.2.2. Псориаз и цитокины группы ИЛ-362.2.1. Клинико-демографическая характеристика псориазаПсориаз (чешуйчатый лишай) это хроническое воспалительное заболевание кожи,которое характеризуется гиперпролиферацией и нарушением дифференцировки кератиноцитов,а также инфильтрацией активированными Т-клетками эпидермиса и сосочкового слоя дермы.Псориаз характеризуется повторяющимися эпизодами появления на коже эритематозныхчешуйчатых бляшек с четкими границами, покрытых серебряно-белыми чешуйками, которыепреимущественно появляются на локтях, коленях, коже головы, в области пупка и поясницы.Псориаз можно разделить на два типа.
Псориаз 1 типа характеризуется отягощеннымсемейныманамнезомпоэтомузаболеванию,демонстрируетсвязьсчеловеческимлейкоцитарным антигеном CW6 (HLA-CW6) и обычно начинается в возрасте до 40 лет. Псориаз2 типа не является семейным заболеванием, не имеет связи с HLA-CW6 и обычно проявляетсяпосле 40 лет [17, 75].Псориаз поражает от 2% до 5% населения в экономически развитых странах.Псориатический артрит развивается у 5-25% больных псориазом, проявляется симметричнымидеструктивными изменениями суставов [17].
В России проживает более 300 тысяч больныхпсориазом [2]. Болеют в основном подростки 15-17 лет (более 100 новых случаев на 100 тыс. вгод) [1].Помимо вульгарного псориаза выделяют более специфические и зачастую тяжёлые егоформы, характеризующиеся более обширными или более болезненными высыпаниями, ихособеннойлокализацией,образованиемпустул,поражениемсуставов,системными23расстройствами [17]. Для оценки тяжести симптомов применяют шкалу PASI (Psoriasis Area andSeverity Index).Наиболее тяжёлой формой псориаза является генерализованный пустулёзный псориаз(ГПП).ГПП–потенциальнолетальнаяформапсориаза,котораяхарактеризуетсяформированием стерильных пустул на коже, инфильтрацией нейтрофилов в кожу, лихорадкойи в 30% случаев также поражениями кожи по типу вульгарного псориаза [49, 153].
Для ГППхарактерно развитие системного воспаления [98], характеризующегося гиперлейкоцитозом иповышением уровня С-реактивного белка в крови [49, 153]. ГПП может развиваться, как вмладенчестве [111], так и у взрослых людей [126]. Болезнь может иметь периодическийхарактер с рецидивами раз в несколько лет [62].2.2.2. Современные представления о патогенезе псориазаГистологические изменения в пораженной псориазом коже таковы: утолщенныйэпидермис из-за гиперпролиферации кератиноцитов и нарушения их дифференцировки;уменьшение или отсутствие зернистого слоя; расширение кровеносных сосудов в дерме;плотные скопления воспалительных клеток, состоящие из Т-клеток и дендритных клеток вдерме, и CD8+ Т-клеток и нейтрофилов в эпидермисе [17] (Рисунок 5).Симптомы псориаза являются результатом хронического воспаления в коже. До сих порне ясно, что именно запускает это воспаление, однако, понятно, как оно протекает.Воздействие некого фактора, вероятно, одного из факторов окружающей среды,травмирующего воздействия, лигандов TLR или провоспалительных цитокинов, приводит ктому, что кератиноциты начинают секретировать ряд факторов воспаления: цитокины,хемокины и противомикробные белки.
Одним из этих белков является кателицидин (LL-37). Онобразует комплекс с собственной ДНК кератиноцитов, появляющейся в межклеточномвеществе в результате нарушения целостности клеток. Этот комплекс фагоцитируется ДК.Далее ДК, секретирующие провоспалительные цитокины, в том числе ИЛ-12 и ИЛ-23,осуществляют антиген-зависимую дифференцировку Т-хелперных клеток в Th1 и Th17. КлеткиTh1 и Th17 мигрируют в кожу в ответ на выделение хемокинов активированнымикератиноцитами. Там Th1 и Th17 секретируют провоспалительные цитокины, прежде всего,ИФН-γ, ИЛ-17 и ИЛ-23 [16, 168].
Собственно кожные высыпания при псориазе возникаютпосле инфильтрации соответствующих участков кожи Т-клетками, а терапевтический эффект24фототерапии при псориазе сопровождается исчезновением Т-лимфоцитов, инфильтрирующихкожу, особенно, эпидермис [114].231АБРисунок 5. Микрофотографии окрашивания срезов кожи больного псориазом (А) издорового человека (Б), окрашенных гематоксилином и эозином [55]. В коже больногопсориазом наблюдается увеличение эпидермальных гребней (1), утончение рогового слояэпидермиса (2), инфильтрация иммунных клеток в дерму и эпидермис (3).Т-хелперы в псориатических поражениях обычно обнаруживаются в более глубокихслоях кожи, тогда как CD8+ Т-клетки инфильтрируют преимущественно эпидермис и,возможно, также играют важную патогенетическую роль.
Анализ репертуара Т-клеточныхрецепторов CD8+ клеток из псориатических бляшек показал их олигоклональную природу,25причем клетки с идентичными рецепторами обнаруживаются как в коже, так и в суставах, чтоподтверждает патогенетическую взаимосвязь поражений разных тканей [23].Хронизация патологического воспаления при псориазе происходит благодаря наличиюнескольких петель положительной обратной связи, поддерживающих активацию дендритныхклеток, лимфоцитов, нейтрофилов, фибробластов и кератиноцитов. Основными изменениямибиологии кератиноцитов при псориазе считаются ускорение пролиферации и замедлениеапоптоза,приводящиекнарушениямдифференцировкииструктурныманомалияммногослойного эпителия, описанным выше [108].
В результате всех этих процессов возникаюттипичные для псориаза кожные поражения.Активация клеток иммунной системы и нарушения дифференцировки кератиноцитовобусловлены в первую очередь действием различных цитокинов. В патогенез кожных исуставных поражений при псориазе вовлечены цитокины семейства ИЛ-1, а также ИЛ-12, ИЛ17, ИЛ-23, ИФНγ и ФНОα. ИФНγ секретируется CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитами и являетсяодним из центральных медиаторов в патогенезе псориаза, появление бляшек может бытьиндуцировано у больных интрадермальным введением этого цитокина [52].
ФНОαсекретируется активированными Т-хелперами, ДК и макрофагами и стимулирует продукциюиммунокомпетентными клетками ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-36, колониестимулирующих факторов,хемокинов (ИЛ-8), а также матриксных металлопротеиназ, участвующих в деградации костногоматрикса при псориатическом артрите [160].Помимо клеток иммунной системы, важными продуцентами цитокинов при псориазеявляются кератиноциты, которые под действием ИФНγ и ФНОα способны секретировать ИЛ-1,ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18, ИЛ-36, ФНОα и множество других цитокинов и факторовроста. Многие из перечисленных цитокинов также способны стимулировать пролиферацию иактивацию фибробластов в синовиальной оболочке и коже [16, 160].2.2.3. Роль ИЛ-36 в патогенезе псориазаИЛ-36 напрямую вовлечены в патогенез псориаза.
В псориатических бляшках повышенуровень продукции ИЛ-36γ и ИЛ-36РА, а также других цитокинов, в свою очередь способныхиндуцировать экспрессию ИЛ-36 [22, 32, 63]. При этом повышенный уровень экспрессии IL36Gи повышенные уровни ИЛ-36γ в коже и сыворотке крови являются отличительной чертойименно псориатического воспаления, отличая его от атопического дерматита или экземы. Эти26уровни кореллируют с тяжестью заболевания, их можно использовать как биохимическиемаркеры псориаза [32].Роль ИЛ-36 в развитии псориатического воспаления сводится к индукции продукциикератиноцитами самих ИЛ-36, а также β-дефенсинов 2 и 3, кателецидина (LL-37), псориазина(S100A7) и других провоспалительных цитокинов [22, 163].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
