Диссертация (1143463), страница 24

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 24)

Здесь же есть смысл задаться обратным во­просом: различимы ли динамические паттерны, генерируемыми этой ми­нимальной сетью, на фоне больших гиппокампальных сетей? Многочис­ленные эксперименты в областях гиппокампа CA1 и CA3 однозначноподтверждают существование всех описанных колебательных состояний:гамма, тета и тета-гамма [166, 173, 281]. Кроме того, метод направленно­го поперечного сечения invitroв гиппокампе позволил выделить паттер­ны: в продольном сечении в основном реализуется тета-ритм, тогда какколебания гамма и тета-гамма типичны для поперечных и “средних” (такназываемых корональных) срезов.

Это связано с морфологией участвую­щих нейронов. Нейроны являются довольно протяженными (обла­дают разветвленной дендритной структурой) в основном в продольномнаправлении. В продольных срезах синаптическая связь этих клеток кпирамидальной и корзинчатой клеткам усвеличивается, что приводит ксинхронному тета-ритму в области CA3, см. [166, 167, 173].

В другихнаправлениях разветвление гораздо менее выражено; следовательно, от­носительное влияние нейронов становится слабее, и в основномнаблюдаются гамма и тета-гамма колебания, вызванные взаимодействи­ем пирамидальных и корзинчатых нейронов.Другие типы клеток способствуют формированию и поддержанию169ритмических паттернов: список, указанный в [285], содержит по мень­шей мере 21 класс ингибирующих интернейронов, которые участвуютв создании различных режимов. Любой из них может быть частью ми­нимального модуля.

Однако высокая синхронность между ингибиторны­ми интернейронами, ответственными за гамма-ритм [153, 173] позволя­ет ограничить моделирование только одним типом: мы выбрали корзин­чатые нейроны, взаимодействие которых с пирамидальными клеткамихорошо исследовано экспериментально. При добавлении нейронов OLM,которые необходимы для генерации тета-ритма, мы получаем только тритипа нейронов в модуле.Как такие малые модули взаимодействуют друг с другом в крупно­масштабной сети? Какие клетки опосредуют взаимодействия? Какой типсоединения -возбуждающее или ингибирующее – следует учитывать? Сточки зрения морфологических свойств, кратко изложенных выше, пред­ставляется правдоподобным, что модули обмениваются данными друг сдругом через разветвленную структуру .

Пирамидальные и кор­зинчатые клетки, как было показано, в основном участвуют в синхро­низированных гамма-колебаниях в локальных модулях [173]. В рамкахэтой гипотезы клетки -модуля могут ингибировать пирамидальныеклетки в соседних модулях [167]. Что касается взаимодействия между и корзинчатыми нейронами (ингибиторными интернейронами) вбольших сетях, то здесь еще не накоплено достаточно большого экспери­ментального материала.Пространственно-временные динамические паттерны в больших се­тях зависят от силя связи между модулями.

Для случая сильной свя­зи существует экспериментальные данные фазовых тета-волн [286]. На­против, средние значения связи приводят к пространственно-временнымгамма-колебаниям, которые модулируют медленные тета-ритмы (класте­170ры) [287]. Примечательно, что такие паттерны чувствительны к фазово­му сдвигу между нейронами .

Наконец, если взаимодействие до­статочно слабое, модули колеблются независимо друг от друга. В этомслучае, ритмы, найденные в одном модуле, сохраняются и присутствиесоседей приводит в основном к сдвигу переходов между ними.МультистабильностьГистерезисные свойства, сходные с описанным эффектом мульти­стабильности, были зарегистрированы в экспериментах с субталамиче­скими нейронами[288]. В этих экспериментах приложение различныхтоков смещения и смещение базового мембранного потенциала приводи­ли к возникновению таких разных режимов, как регулярные колебания,берстовые режимы (похожи на тета-гамма) или стационарное состояние.Согласно экспериментальным данным, мультистабильность может кон­тролироваться динамикой ионных каналов[288].

В приведенной моде­ли деполяризация исходного мембранного потенциала медленных клетокприводит сначала к режиму тета-гамма, но более сильная деполяризацияпереключает последний на чистые тета-колебания.Насколько известно, мультистабильность обсуждаемого типа еще незарегистрирована экспериментально в гиппокампальной области CA3 ине предсказывалась еще теоретически. Таким образом, представленныерезультаты в этой части служат гипотезой, предлагаемой для дальней­шей экпериментальной проверки на основе техник, при помощи которых,в частности были экспериментально обнаружены [289] метастабильныесостояния на больших участках CA3, относящихся к чередованию актив­ности различных групп нейронов.Переходы между ритмами могут быть связаны с физиологическимсостоянием клетки.

Известно, что нейроны обладают двумя кон­кретными ионными токами ответственными за включение тета-ритма171[166, 290]. Один из этих токов активируется сильной гиперполяризацией,тогда как другой, в свою очередь, включается деполяризацией. Эти со­стояния соответствуют верхней и нижней полосам в левой панели на рис.4.9, поэтому в соответствующих диапазонах потенциалов и существуеттета-режим. Для начальных условий из «средней» полосы эти токи низ­кой интенсивности, следовательно тета-ритм не может развиваться, авместо этого наблюдается тета-гамма-ритм.

Эта интерпретация, конеч­но, также требует дальнейшего экспериментального тестирования.4.3. Упрощенная дискретная модель переключениярежимов в минимальном модулегиппокампальной нейросетиНесмотря на то, что описанное выше выделение модуля, обеспе­чивающего воспроизведение переключений между тета- тета-гамма игамма-режимами на основе системы синаптически связанных осцилля­торов ФитцХью-Нагумо, позволило сделать выводы как о необходимойи достаточной минимальности структуры связанных нейронов, так и одоминантной роли синаптической связи между ними, можно поставитьдальнейшую задачу выделения единственного доминантного параметра,который может контролировать подобный тип динамики. При этом бо­лее перспективным представляется дискретный подход, более упрощен­ный по сравнению системой существенно нелинейных дифференциаль­ных уравнений, содержащих, вдобавок, целый набор подгоночных кон­стант.172Рис.

4.10:Сеть, представляющая изучаемую систему дискретных активных эле­ментов. Кружки обозначают нейроны с их аббревиатурами, помещенными внутри;линии показывают активаторные (+) и ингибиторные (-) направленые связи. Обо­значения: Е- пирамидальная клетка, I1 , I2 -корзинчатые клетки, O1 , O2 - медленныеклетки.4.3.1. Дискретная модель и ее функционированиеДля моделирования переключений гиппокампальных ритмов рас­сматривается минимальная сеть, показанная на рис. 4.10, постороеннаяна следующих биофизических предпосылках: i) O-клетки ( -клетки)являются независимыми осцилляторами и активируются пирамидаль­ными нейронами – E-клетками; ii) колебания мембранного потенциалаЕ-клеток зависят от приложенного тока, а также ингибирования О-клет­ками и корзинчатыми неройнами – I-клетками; iii) фазовый сдвиг междуО-клетками и период их колебаний зависит от полного вклада всех си­наптических связей между клетками; iv) I-клетки – автоколебательныеосцилляторы, ингибирующие друг друга.В результате, динамика всех использованных типов клеток моде­лируется системой отображений, каждая итерация которых обозначенаиндексом .173Дискретное уравнение для Е-клетокСпайки Е-клеток зависят от потенциала на предыдущем шаге дис­кретных итераций ( − 1), от шагового возрастания потенциалаrи отингибирования О- и I-клетками.Ингибирование О- и I-клетками моделируется “суммой мембранныхпотенциалов” I-клеток с временной (дискретно-шаговой) задержкой (1 ( − ), 1 ( − )) и потенциалом О-клетки на предыдущем шаге.Следует также иметь в виду, что спайк второй О-клетки сдвинут отно­сительно первой на Δ.Чтобы принять во внимание тот факт, что влияние О-клеток ведет кингибированию Е-клеток в комплексе с I-клетками, вводится множитель1 ( − ) / , равный единице только при наличии спайка I-клеток,и равный нулю в противном случае.

() = ( − 1) + Δ−1 ( − 1)[1 ( − 1) + 2 ( − 1) − (1 ( − 1) + 2 ( − 1 − Δ))] (4.3)Рис. 4.11 поясняет, как параметры модели определяются непосред­ственно на основе экспериментальных данных, представленных в работе[166]. Так как основная задача рассматриваемого нового подхода состо­ит в воспроизведении периода и типа колебаний при различных услови­ях, схема, реализуемая уравнением 4.3 содержит дискретные, но реаль­но измеримые величины: амплитуду спайка, амплитуду гиперполяриза­ции, и период межспайкого интервала для Е-клеток. В силу дискретно­сти модели, воспроизведение формы колебаний находится за пределами174Рис.

4.11:Диаграмма, показывающая взаимосвязь наблюдаемых величин (мини­мальный и максимальный потенциал, а также период колебаний Е-клеток) и пара­метров модели.внимания. Как следствие, рост потенциала от минимального значения(min( )) до максимального (max( )) рассматривается как линейноеотображение () = ( − 1) + 0 . Отношение длин сторон (разницымаксимального и минимального потенциалов, являющейся стандартнойхарактеристикой нейрона, и измеримого периода колебаний) прямоуголь­ного треугольника, изображающего это отображение, автоматически да­ет искомую скорость роста 0 .

Экперименты показывают также, что пе­риод и фазовый сдвиг между спайками Е-клеток Δ коррелированы.В результате, параметр окончательно определяется путем линейногокорреляционного анализа наборов экспериментальных данных.Третий член в уравнении 4.3 описывает процесс реполяризации всилу ингибирования со стороны I- и О-клеток. Эта петля обратной связиорганизована путем связи, заданной уравнением (4.4) ниже. Последнееутверждает, что I-клетка дает спайк, когда потенциал Е-клетки достига­ет своего максимума, или, более точно, в ходе последующей итерации.

В175то же самое время, так как шаги итераций дискретны, а наклон линиипромежуточного потенциала не есть рациональная дробь, вводится опре­деленный зазор, расширяющий Δ = на малую феноменологическуюпоправку = 0.1, что обеспечивает большую устойчивость вычислений.Наконец, оставшиеся параметры и выбраны таким образом, что­бы интервалы изменения потенциала О- и I-клеток, а также значениереполяризации за счет их вычитания из потенциала Е-клеток, согласо­вывались с экспериментальными интервалами данных.Дискретное уравнение для I-клеток⎫1 () = , ⎬2 () = ⎭orif < ( − 1) < + (1 + )⎫1 () = 1 ( − 1) − 2 ( − 1), ⎬2 () = 2 ( − 1) − 1 ( − 1) ⎭otherwise.(4.4)(4.5)Уравнения (4.4) и Eq. (4.5) описывают возбуждение I-клеток и ихвзаимное ингибирование; оно выражено как разность потенциалов напредыдущем шаге. Множитель 1+, на который умножен параметр вве­ден для корректировки малых погрешностей, возникающих вследствиеразмера дискретных шагов временных итераций.Дискретное уравнение для О-клеток⎫1 ()= , ⎬2 ( − Δ) = ⎭if () < ( − 1)&first event176(4.6)и⎫1 () = 1 ( − ), ⎬2 () = 2 ( − ) ⎭otherwise.(4.7)Уравнение (4.6) описывает возбуждение О-клеток при первом паде­нии потенциала при прохождении спайка , что выражается условием () < ( − 1).

Вторая клетка дает спайк с фазовым сдвигом Δ,что выражается условием 2 ( − Δ) ̸= 0.Уравнение (4.7) описывает осциллятор, совершающий автоколеба­ния: после первого спайка, его текущее состояние есть простое устойчи­вое повторение его же состояния за интераций до того.Реализация численного моделированияЧисленное моделирование динамики на основе сформулированныхуравнений (4.3)–(4.7) осуществлялось на основе алгоритма простых ите­раций, реализованных на языке MATLAB. Для того, чтобы избежать за­труднений с условиями задержки в (4.3) и (4.7), первые + Δ + 1 всехмассивов были заполнены нулями, в результате чего первый временнойшаг выходных данных, определяемых динамикой системы, соответствуетвнутреннему номеру = + Δ + 1 элементов программного массива.Параметры , , , , соответствуют значению параметров опре­деленных экспериментальноin vitro(амплитуда и период колбаний) дляиндивидуальных клеток [166] и фиксированы.

Характеристики

Список файлов диссертации