Диссертация (1143463), страница 20
Текст из файла (страница 20)
Активация узла 4 означает достижение целевогометаболита и его оттока, после чего значния всех узлов обнуляются всилу отсутствия нового втока в 1 . Таким образом, исследуемый процессзавершается за четыре итерации, когда система достигает аттрактора140y(:,4)=[0 0 0 1 0]’; остающиеся в таблице колонки = 5..7 имеютсятам просто в силу расчетной программной инициализации матрицы yкак прямоугольного массива размером 5, заполненного нулями.Оба значения ATP=0.8 и ATP=0.9 превышают граничное значение = 0.75.
Вследствие этого, путь к TITP является допустимым. Это отражено в значениях 3 = 0, но 5 = 1 на третьей итерации, т.е. в изменениипути. Однако, имеется разница в дальнейшей временной эволюции состояний сети для этих двух случаев. А именно, таблица, соответствующаяATP=0.8, демонстрирует активацию 3 (т.е. обратный переход TITP→TIMP) в течение следующей итерации с последующей далее активациейвдоль пути TIMP→ TXMP→ TGMP. С другой стороны, этот шаг задержан в случае ATP=0.9: обе третья и четвертая итерации содержат 5 = 1и = 0 при = 1..4.
Такое поведение происходит из введенной нестационарности контролирующего параметра , имитирующего концентрациюбиологически-доминантного параметра – АТФ. Как это обсуждалось выше, реализация пути TIMP→ TITP требует расхода АТФ. Следовательно, каждая итерация, соответствующая этому пути, уменьшает до техпор, пока он не пересечет граничное значение = 0.75 сверху. Далееэтот путь блокируется. Случаи ATP=0.8 и ATP=0.9 требуют одну и двеитерации для этого убывания , соотвественно. Бóльшие значения ATPприводят к большим задержкам.Наконец, следует отметить, что обсуждаемые результаты детерминистичны, так как они соответствуют индивидуальным реализациям. Однако, они допускают дальнейшие обобщения, ведущие к вероятностнымбулевским сетям в общем случае.
Например, можно сгенерировать ансамбль реализаций со значениями узла ATP, случайно распределеннымив соответствии с некоторой функцией распределения. В этом случае каждая индивидуальная траектория будет детерминистической, но выбор141между путями будет включать определенную случайность, зависящуюот соотношения между начальным значением ATP и граничным значением . Другой способ может состоять во введении аддитивного шума вуравнение, управляющего динамикой .ATP=0.212345ATP=0.812345110000201000301100401100501100601100701100110000201000300001401000500100600010700000ATP=0.612345ATP=0.912345110000201000300100400010500000600000700000110000201000300001400001501000600100700010Таблица 3.2: Эволюция состояний сети в зависимости от начального значения управляющего (биологически-доминантного) параметра.ОбсуждениеИзвестно, что метилирование 6-МР приводящее к формированиюпромежуточных метаболитов, происходит при высоких концентрацияхвнутриклеточной АТФ (2 мкмоль/мл).
Одновременно, концентрацииTIMP и TXMP пролонгированно остаются на постоянном уровне. Приэтих условиях производство финального метаболита – TGMP замедляется. В результате терапевтическая эффективность также убывает, новозрастает риск токсического действия, так как промежуточные метаболиты 6-MP подавляют биосинтезde novoпуринов. Как следствие, повышенная концентрация АТФ в Т-лимфоцитах приводит к высокой токсичности и малой эффективности данного медикамента [262, 267].142Полученные результаты моделируют эффект высокой начальнойконцентрации АТФ на метаболизм 6-МР.
Они показывают, что концентрации АТФ порядка 0.1 мкмоль/мл индуцируют высокую концентрацию промежуточного метаболита TITP, что служит индикатором неполного метаболизма лекарства, сопровождаемого производством TGMP,не достаточным для терапевтического действия. Следовательно, можнопредположить, что интенсивное формирование TIMP играет роль маркера, обозначающего накопление конечных токсичных метаболитов принизком уровне внутриклеточной АТФ.Изменение концентрации АТФ являтся ключевым фактором энергетического обмена, сопровождаемого митохондриальной дисфункцией[276], что имеет результатом уменьшение терапевтического эффекта входе лечения опухоли. Показано, что ингибирование гликолиза путемподстройки фукций клетки, отвечающих за поглощение глюкозы ведет куменьшению уровня АТФ, что приводит к гибели опухолевых клеток. Однако процесс энергетического дефицита обратим, т.к.
клетка может активировать альтернативный путь накопления АТФ и восстановить своифункции до наступления необратимого финала.Результаты, полученные на представленной модели показывают,что оптимальная начальная концентрация равна 0.7 мкмоль/мл. Онасоответствует ситуации, когда метаболизм 6-еркаптопурина представляет собой завершенный процесс, проявляющийся одновременно в производстве терапевтически активного продукта и сниженной концентрациипромежуточных метаболитов.Этот вывод подтверждается также протоколом использования цитотоксичных лекарственных средств BFM ALL 2000 [268], требующимподдержания внутриклеточной АТФ на промежуточном уровне с цельюпредотвращения рисков нежелательных побочных реакций (НПР) вме143сто искусственного подавления энергетичского метаболизма [276].Клиническим индикатором низой концентрации АТФ является ацидоз вследствие накопления лактата [276], что приводит к митохондриальной дисфункции и дополнительному токсическому эффекту.
Повышенные же концентрации АТФ подавляют гликолиз, приводя к накоплениюглюкозы, и, косвенно к развитию кардиомиопатии [277].Таким образом, результаты моделирования заставляют выдвинутьпредположение, что промежуточный уровень концентрации доминантного параметра – АТФ является необходимым условием для достижениямаксимального терапевтического эффекта и уменьшения токсичностихимиотерапии.3.6. Выводы по главеВ данной главе рассмотрены и проанализированы субклеточныепроцессы, для которых получены следующие результаты:1) Построена модифицированная модель Селькова, описывающаягликолиз с гетерогенным притоком субстрата, который выделен в этойсистеме в качестве доминантного параметра. Получены режимы с асимметричным и симметричным притоками, проведено качественное и количественно сравнение численных и экспериментальных результатов.
Приведена интерпретация инверсии фазовой волны („переворота“, то есть изменение направления волны от сходящихся к расходящимся и наоборот)на основе амплитудно-фазового представления модели.2) Введен целый класс систем, сводящихся к обобщенному уравнению Рэлея на основе подробного анализа модели химической кинетикибрюсселятора и биохимической модели Селькова.3) Проведен анализ метаболических путей 6-меркаптопурина144(6-МР) с особым фокусом на выявлении ключевого параметра, показано, что доминантным параметром переключений в метаболическом превращении 6-МР является АТФ.
Это заключение поддерживается такжерядом феноменологических клинических наблюдений, имеющихся в современной медицинской литературе и данных, полученных из исследованных образцов крови больных лейкозом. Построены две модели: ОДУи булевские сети, на которых показаны основные переключения пути метаболизма 6-МР в зависимости от внутриклеточной концентрации АТФ.Введение в булевскую сеть нестационарного непрерывного параметра,управляющих процессом переключения, позволяет в будущем провестигибридизацию ОДУ и булевских моделей,что крайне полезно для построения больших метаболических сетей.145Глава 4Переключение режимов в малых сетяхсвязанных нейрональных и нейроморфныхэлементов, контролируемое одним илинесколькими доминантными параметрами4.1. ВведениеВ данной главе представлены модели нейрогуморальных и нейроподобных систем, описывающих переключение режимов в малой нейроннойсети гиппокампальной области СА3 и химических осцилляторов, соответствующих реакции Белоусова-Жаботинского в диапазоне параметров состояний, продуцирующих динамику, которая может служить аналоговоймоделью нейрональных автоколебаний.
В данных моделях среди наборапопарных связей между элементами выделяются характеризующие ихпараметры, принципиально определяющие переключения режимов, тоесть играющие роль доминантных параметров.В главе также рассматриваются методы, помогающие выделять доминантные параметры при анализе экспериментальных данных, так какв случае исследования и моделирования малых сетей по первичным снимаемым данным это сделать довольно сложно. Таким образом, несколькопараграфов главы посвящено вейвлет-методу локализации активностинейронов при помощи непрерывного вейвлет-преобразования с малымицентральными частотами и вейвлет-методу, позволяющему реконструировать динамику сильно зашумленных сигналов, что помогает в дальнейшем выделять ключевые параметры и переменные, определяющих146тот или иной режим.Результаты главы базируются на работах [25–29, 278]4.2.
Моделирование ритмических паттернов вгиппокампальной области мозга4.2.1. МодельРанее была создана модель [166], описывающая гиппокампальную(область СА3) сеть мозга, состоящую из двух “медленных” и трех “быстрых” нейронов (частота их осцилляций определялась биологическимихарактеристиками) и генерирующую синхронные режимы “тета” (2-10Гц), “гамма” (30-65 Гц) и смешанный режим “тета-гамма”, при которомнаблюдается модуляция высокочастотных ритмов медленными осцилляциями. Каждый элемент сети описывался уравнениями типа ХоджкинаХаксли, и общая модель в результате насчитывала 41 уравнение и болеечем 80 параметров и переменных; связь между элементами задаваласьпо типу глобальной связи, где присутствовали как однонаправленные,так и перекрестные связи. Переключения между режимами задавалисьпараметрами силы связи между всеми нейронами и сдвигом фаз междумедленными клетками, который определялся специально выбранныминачальными условиями.
Важно отметить, что при установлении синхронных режимов “гамма” или “тета-гамма” период спайков медленных клеток практически не менялся, то есть синхронный режим устанавливалсямежду “быстрыми” клетками. Однако в такой модели высокой размерности как в пространстве переменных, так и в пространстве параметров,довольно сложно говорить о механизмах синхронизации и тем более опереключениях между режимами.147GLРис. 4.1:GL1P2PМинимальнаяпокампальная–нейросеть„медленные“OLMгип1,2клетки; – пирамидальная клетка и – корзинча„быстрые“ клетки:тая клетка. Стрелками обознаL1GPL1PGPLL22синаптическая связь, минусы –ингибиторные синапсы. СинапGBPGL1BInput signal I extтические связи характеризуютGLся максимальными проводимо2BB1ными кружками обозначены синапсы.
Плюсы – активаторнаяGPBGBLчены направления связей; черстямиGBL2 .Внешнийимпульсактивирует только пирамидальную клетку.В данной главе рассматривается существенно редуцированная модель, где количество элементов в сети было уменьшено до четырех и каждый нейрон описывался в рамках ФитцХью-Нагумо (ФХН) [279], котораяявляется упрощенным аналогом уравнений Ходжкина-Хаксли. Описаниекаждого элемента в системе с помощью уравнений ФХН не приводит ктривилиазиции динамики: известно, что подобные конструируемые сети,показывают различные типы коллективного поведения, которые, в зависимости от топологии и силы связей, могут варьировать от подпороговыхколебаний до смешанных с перемежаемостью (типа mix-mode режима) ирегулярного спайкинга [155]. В гетерогенных сетях ФХН осцилляторовсинхронизация может быть разрушена или индуцирована за счет степенисвязности и силы связей [280].Как показано на рисунке 4.1, нейрональная сеть была редуцирована до 4 элементов (причем „биологический“ состав клеток не видоизменялся по сравнению с [166]), где пирамидальный „быстрый“ нейрон ( )активирует всех, а остальные клетки ингибируют его и друг друга, свя148зи нет только между „медленными“ специфическими для гиппокампа (oriens/lacunosum-moleculare ассоциированные клетки [281]) клетками (1 , 2 ).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
