Диссертация (1143463), страница 18

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 18)

Соответственно, эти члены явля­ютсянерезонанснымии в приближении основной гармоники ими можно126пренебречь.Оставшийся член приводит к смещению положения равновесия – эф­фекту, отмеченному при исследовании модели Селькова, при численномрешении которого аппроксимирующем экспериментальные данные, былотмечен данный эффект. Для наглядности продемонстрируем это оста­вив в правой части (3.23) в качестве возмущения только квадратичныеслагаемые, то есть¨ + 02 = −˙ − ˙ 2 − 2 ,(3.33)которое принимает вид¨ + 02 = −2(02 + )||2 .(3.34)Так как член в правой части — константа, то (3.34) можно перепи­сать в виде уравнения]︀[︀]︀2 [︀−222−22+2(+)||++2(+)||=00002(3.35)с решением + 2( + 0−2 )||2 = 0 + * −0 .(3.36)То есть, наличие малой квадратичной нелинейности общего вида влинейномприближении основной гармоники не приводит к изменениюамплитуды и частоты по сравнению с гармоническим случаем, а простосводится к сдвигу координаты, вокруг которой происходят колебания:() = −2( + 0−2 )||2 + 0 + * −0 .Однако, в отличие от индивидуальных квадратичных (˙ 2127(3.37)или˙ )нелинейностей, их сосуществование (˙ 2и˙ ) приводит к тому, что ста­ционар может быть неустойчивым, однако, данный эффект является су­щественно нелинейным.Единственный член в (3.21), не рассмотренный ранее:(︀)︀˙2 = ˙2 − 2 = ˙2 − 2 ˙2 .Последнее слагаемое является уже нелинейностью четвертой степени,то есть в нашем рассмотрении, ограничивающемся третьей, им можнопренебречь.Амплитудное представление оставшегося члена:(︀)︀ (︀)︀˙2 = − 2 2 2 − 2||2 + *2 −2 + * − =(︀= − 2 −2||2 − 2||2 * − + 3 3 +)︀+||2 * − + ||2 + *3 −3 .Приводя подобные, отбрасывая третью гармонику, и вынося общиймножитель, получаем:(︀)︀− ˙2 = − 2 ||2 + * − .(3.38)Собирая теперь все амплитудные разложения, получаем укорочен­ную форму (3.21):˙ 0 − 20 ˙ * −0 =20 (︀)︀(︀)︀= 0 − − 33 02 ||2 0 − 0 − − 33 02 ||2 * −0 +(︀)︀(︀)︀+ 0 ||2 0 − * −0 − 2 ||2 + * − ,128которая эквивалентна системе для комплексной амплитуды и ее ком­плексно-сопряженной:˙˙ *(︂)︂]︂0 233 02 2= − −−|| + || ,2222[︂(︂)︂]︂0 2 *33 02 = − −−||2 * − || .2222[︂(3.39)(3.40)Из (3.39), (3.40) видно, что по сравнению с укороченной формойуравнением Рэлея (3.29), (3.30) видны два качественных отличия от урав­нения Рэлея: i) квадратичные члены меняют величину стабилизирующе­го слагаемого, зависящего от квадрата модуля и ii) появляется слагаемоес мнимым коэффициентом.

Вторая особенность приводит к изменениюамплитудно-фазового представления. Обозначая = (/2) exp() иподставляя в (3.39)–(3.40) получаем два уравнения)︂23−0 2302˙ + ˙ = − − + ,288(︂)︂23−0 230˙ − ˙ = − −2 − ,288(︂складывая и вычитая которые получаем дифференциальные уравнениядля амплитуды и фазы:)︂23−302˙ = − − ,280 2˙ =,8(︂(3.41)(3.42)которые входят в полное решение уравнения (3.21):2=−+ cos(0 + ).2129(3.43)Таким образом, из (3.41) видно, что члены с квадратичной и сме­шанной кубической нелинейностями, в явном виде содержащиеся в обоб­щенном уравнении Рэлея, приводят к сдвигу положения равновесия (см.(3.43), изменению радиуса предельного цикла (поправка в члене при2 в (3.41)) и наличию переменого сдвига фазы, зависящего от текущейамплитуды вследствие (3.42).3.5. Моделирование метаболизма меркаптопурина вклетках печени: концентрация АТФ как“ключевой игрок”3.5.1.

Введение: проблема учета энергетического фактора примоделировании путей лекарственного метаболизмаОдним из важнейших лекарственных препаратов, использующих­ся при химиотерапии, применяемой при лечении острого лимфобласт­ного лейкоза (acute lymphocytic leukemia, ALL) является 6-меркаптопу­рин (6-mercaptopurine, 6-MP) принадлежащий к классу пуриновых ан­тагонистов, действие которого заключается в остановке роста раковыхклеток. 6-MP претерпевает множественные внутриклеточные метаболи­ческие преобразования, в результате которых синтезируются различныетионуклеотиды и активные метаболиты, имеющих, однако, цитотоксиче­ские и иммуноподавляющие свойства, и приводящие к различным неже­лательным побочным реакциям, таким как поражение почек, гепатоток­сичность, панкреатит и нейропатия.Преобразование 6-МР в соответствии с метаболической схемой,представленной на рис. 3.14 включает различные „ветвления“ [256].

Це­левой путь имеет результатом производство 6-тиогуанозин монофосфа­130та (6-Thioguanosine monophosphate, TGMP), который включается (пу­тем определенных метаболических преобразований) в ДНК и РНК, чтоприводит к клеточной смерти [257–259], т.е. к успешному лечению ALL.Катаболический путь, регулируемый ферментом – меркаптопуриновойметилтрансферазой (mercaptopurine methyltransferase, TPMT) ведет кпроизводству различных метил-меркаптопуринов, влияющих на биосин­тез пуринов [257], что способствует в большинстве случаев развитию ле­карственной устойчивости и провалу лечения [258]. Преобразование (см.рис. 3.14) 6-тиоинозин-5’-монофосфата (6-Thioinosine-5’-monophosphate,TIMP) в 6-тиоиозин-5’-трифосфат (6-Thioinosine-5’-triphosphate, TITP)представляет собой также побочный путь, в результате которого накап­ливаются цитотоксичные продукты (TITP, TDTP) и замедляется синтезTGMP. Вследствие того, что реализация каждого из путей зависит отсвойств ферментов, которые рассматриваются как главные регуляторыактивированных и деактивированных метаболитов, полиморфизм в со­ответствующих генах может приводить к лекарственной устойчивостив ходе терапии ALL [257, 260].

С другой стороны, нарушение энергети­ческого баланса, связанного с митохондриальной дисфункцией, можетиграть критическую роль в возникновении побочных эффектов и прова­ле лечения [261, 262].Таким образом, важной является задача определения доминантно­го параметра, который может контролировать выбор того из метаболи­ческих путей, который ведет к клинически-желательному исходу, прини­мая во внимание множественность возможных факторов метаболизма,сопутствующего лимфобластному лейкозу [31, 32].

При этом следует от­метить, что существующие полумеханистические модели [257, 258, 263],включающие различные составные части человеческого организма – отклетки до органов – для того, чтобы описать побочные эффекты в зависи­131Рис. 3.14:Упрощенная схема метаболизма 6-MP. /−– кинетические константыпрямых и обратных реакций ; 6-MP , 6-MP – меркаптопурин вне и внутри клетки(в модели и в тексте MP , MP ), TIMP, TITP – 6-тиоинозин-5’-монофосфата и 6-тио­иозин-5’-трифосфат; TGMP – 6-тиогуанозин монофосфат, meTGMP – 6-метил-тио­гуанозин монофосфат; ATP, ADP,AMP – аденозин три-, ди- и монофосфаты (АТФ,АДФ и АМФ); , , – феноменологические потоки, описывающие встраива­ние в клеточные ДНК и РНК, ингибирование пуринового биосинтезаde novo и оттокв окружающую среду.мости от дозы лекарства и, как следствие, дать возможность предсказатьдозу, оптимальную для успешного лечения, сосредоточены на свойствахрегулирующих ферментов, а не энергетического метаболизма, которыйможет играть критическую роль в возникновении побочных эффектов[262].

Поэтому учет соответствующего фактора оставался открытой про­блемой.3.5.2. Моделирование метаболизма меркаптопурина.Кинетическая модель, основанная на ОДУЧтобы описать основную динамику трансформации 6-МР и выде­лить ключевые узлы метаболической цепи, предлагается модель, соответ­132ствующая упрощенной кинетической схеме, показанной на рис. 3.14.

Раз­мерная модель не детализирует динамику каждого фермента, но вклю­чает концентрацию АТФ как “ключевого игрока” энергетического мета­болизма.Кинетические константы задаются следующей системой значений:0 = 5 −1 , 1 = 10 −1 , 2 = 10 −1 , 3 = 5 −1 −1 , 4 = 0.00001 −1 ,7 = 0.01 −1 , 8 = 0.5 −1 −1 , −7 = 1 −1 −1 , −1 = 0.01 −1 , −2 =4 −1 , −3 = 0.01 −2 −1 , −4 = 0.1 −1 , −8 = 0.01 −1 , = 0.01 −1 , = 0.9 −1 , = 0.0001 −1 , гдеMозначает моль/мл, а –дни.Данные значения выбраны в соответствии с базой данных свойствферментов brenda-enzymes.org, результатами биофизического анализаданных проведенного эксперимента [35] и литературными данными[264–267].Начальные концентрации принимаются равными нулю для всех пе­ременных, кроме фиксированного значения (0) = 0.68 мкмоль/мли (0), играющего роль управляющего (биологически-доминантного)параметра.Данные концентрации определены на основе анализа проведенногоэксперимента [35] и протокола BFM ALL 2000 [268], разработанного длялечения лейкозов.В результате, система обыкновенных дифференциальных уравне­133ний (ОДУ) для данной кинетической схемы записывается как = − 0 ,= − ( + 1 ) + 0 + −1 ,=1 + −8 − (2 + 7 + −1 + 8 ) + −2 + −7 · ,=2 − 3 · −−2 + −3 · · ,=3 · − (4 + ) −−3 · · + −4 , =4 − − −4 , =8 · − −8 + 7 · − −7 · ,= − 7 · + −3 · · −3 · + −7 · ,= − −3 · · +3 · + 7 · − −7 · ,= − 8 · +−8 − −3 · · + 3 · .134Биофизические предпосылки построения булевской сетиметаболизма меркаптопуринаСледует отметить, что масштабные сети взаимодействующих эле­ментов, моделируемые как системы обыкновенных дифференциальныхуравнений, требуют подгонки исключительно большого числа кинети­ческих констант, что определенно препятствует пониманию принципи­альных механизмов и ключевых параметров, задающих переключениемежду различными путями метаболизма 6-МР.По этой причине имеет смысл обратиться к другому подходу к мо­делированию, впервые предложенному Л.

Характеристики

Список файлов диссертации