Диссертация (1143463), страница 19
Текст из файла (страница 19)
Глассом (L. Glass) и C. Кауфманном (S. Kaufmann) [269] – булевским сетям, см. обзор текущегосостояния его развития в работах [270–272]. Булевская сеть представляет собой граф, узлы которого могут принимать значения 0 (неактивный)и 1 (активный), а ребра сопоставляются с правилами булевской логической алгебры. Выполнение этой совокупности правил по отношению кпредыдущему состоянию узлов сети определяет их состояние на следующем шаге итераций.Следует однако заметить, что если модели, основанные на обыкновенных дифференциальных уравнениях, зачастую являются переусложненными, то булевские сети могут оказаться переупрощенными. В частности, в ряде случаев подобное переупрощение вызывало применениеспецифических трюков, призванных компенсировать его, но являющийся в определенной степени искусственными, например, введение сверх- инедоактивных узлов со значениями 1±0.5 [273].
Такая ситуация приводитк возникновению запросов по созданию гибридных моделей, комбинирующих лучшие стороны обоих (непрерывного и дискретного булевского)подходов [272, 274], одним из вариантов которых является концепция135вероятностных булевских сетей[275]: набора булевских сетей, каждая изкоторых соответствует различному пути и выбор конкретной реализации определяется потенциально допустимыми взаимодействиями междууправляющими биологическими компонентами и их неопределенностями, связанными со стохастичностью реальной системы.
Последняя, какбудет показана ниже, может быть заменена также введением непрерывной переменной, контролирующая подобное переключение.Упрощенная метаболическая сеть, описанная выше, допускает представление в терминах, схожих с веротностной булевской сетью.
Результурующая сеть состоит из пяти узлов { }, = 1..5 и правила ( ), основанного на достижении уровня отсечки, и управляющего выбором междувозможными путями. Значение непрерывного управляющего параметра может быть нестационарным в зависимости от номера итерации . Этиправила для и ( ) заменяют ОДУ, которые управляют динамикойреакций, связывающих АТФ, АДФ и АМФ, т.е. позволяют редуцироватьтри соответствующих дифференциальных уравнения к одному.Соответствие этих узлов метаболитам и правилам перехода для параллельного обновления состояний узлов представлено в таблице 3.1. Заметим также, что необратимая деградация MPex моделируется начальными условиями для узла 1 , соответствующего MPin , который находится под непосредственным воздействием MPex в ОДУ модели, основаннойна кинетической схеме.
В дополнение, исключается динамика метаболитаmeTGMP, который по сути – побочный продукт по отношению к основному интересующему метаболическому пути.Условия деактивации, упомянутые в таблице 3.1, выполняются автоматически в ходе перехода к последующему шагу итерации, если соответствующий узел не находится в явных условиях активации, что является специфической особенностью языка программирования, к котором136Узел Метаболит Правила взаимодействия и обновления1MPСтартовый узел активируется, когда 6-МРпоступает в клетку. Он активирует TIMP изатем деактивируется.2TIMPАктивируется MP или TITP и может активировать TXMP или TITP в зависимостиот выбранного пути (выбор контролируетсяпеременной ); затем деактивируется.3TXMPАктивируется TIMP и может активироватьTGMP или TIMP в зависимости от выбранного пути (выбор контролируется переменной ); затем деактивируется.4TGMPСлужит индикатором целевого выхода, активируется TXMP и деактивируется послезавершения выхода.5TITPАктивируется TIMP в ходе одного из возможных путей и активирует TIMP; затемдеактивируется.ATPНепрерывные параметр, управляющий выбором пути: если < 0.5, то необратимоактивируется TXMP→TGMP; иначе – обратимый переход TXMPTGMP; если <0.75, то идет путь через TXMP, иначе – через TITP.
Параметр удовлетворяет кинетике распада ˙ = − если процесс идетчерез TIMP.Таблица 3.1: Узлы и правила перехода булевской сети.массив инициализируется как заполненный нулями.Следует отметить, что данная схема действует детерминистическимобразом и ее эволюция состояний полностью определятся правилами обновления состояний узлов и начальными условиями. Это отличает предлагаемый подход от вероятностных булевских сетей в строгом смыслеэтого слова [275], хотя и обращается к их определяющему свойству введения непрерывного параметра, контролирующего выбор одного из возможных путей эволюции сети.1373.5.3.
Результаты моделированияПрежде всего, следует отметить, что рост концентрации метаболитов происходит последовательно для одного узла за другим вдоль “метаболической цепи”. В качестве примера, см. на рис. 3.15, что пик концентрации TIMP всегда наблюдается перед пиком концентрации TXMPаналогично тому, как эти узлы локализованы на прямом пути (горизонтальная линия) от MPex к TGMP, см.
рис. 3.14. Таким образом, это подтверждает возможность использования булевской сети с преобладаниемпоследовательных необратимых переключений состояний, хотя более детальная модель ОДУ, основанная на кинетической схеме, включает иобратимые индивидиуальные шаги.Выявлено, что TIMP является ключевым узлом реакционного каскада, так как он определяет “развилку” между двумя путями, медленными быстрым, а также осущствляет блокировку медленного пути в ходе взаимодействия с АТФ (узел ATP). Мы можем идентифицировать АТФ какдоминантный параметр модели метаболизма 6-МР, который регулируетпереходы в двух основных точках: метаболический путь производстваTITP (ветвь цепи, отходящая от TIMP) и переход TXMP→TGMP. Этоповедение прослеживается на рис.
3.15, который демонстрирует динамику обоих метаболитов , TXMP and TITP, последующих TIMP на обоихуказанных ветвях.Моделирование данной кинетической модели показывает, что малые концентрации АТФ ведут к блокировке метаболической цепи в узлеTIMP (рис. 3.9,слева): дальнейшее преобразование останавливается, т.к.концентрация TXMP сохраняется постоянной до конца процесса моделирования. Большие концентрации АТФ приводят к конкуренции междупроизводством TITP (конечный продукт ветви метаболической цепи) и138TGMP (продукт всей цепи), см. (рис. 3.15,в центре и справа). Заметим,что на данных графиках выделена укороченная часть полной расчетнойкривой с целью большей наглядности и видимости деталей.Очень большие концентрации АТФ (см. рис.
3.15,в центре) приводятк повышенному уровню концентрации TITP, которая убывает заметномедленнее, чем хорошо локализованные всплески концентраций TIMP иTXMP. Вдобавок, концентрация TXMP мала в сравнении с концентрацией TIMP.Обратная ситуация наблюдается при промежуточных значенияхконцентрации АТФ. Серия прогонок численного моделирования показывает, что концентрация АТФ, которая сдвигает путь к интенсивному производству TGMP равна 0.7 мкмоль/мл, как это показано нарис.
3.15, справа.Здесь концентрация TXMP больше, а концентрация TIMP меньшев сравнении с рис. 3.15, в центре; вдобавок характерная скорость убывания концентрации TITP сравнима с этой же величиной для TXMP, а немедленнее.Аналогичная ситуация наблюдается при моделирования при помощи булевских сетей. Таблица 3.2 представляет результаты моделирования, выполненного для набора возрастающих начальных значений (ATP)управляющего параметра . Хотя подход, основанный на булевских сетях, по своему определению не оперирует концентрациями, соответствующие начальное значения выбраны так, чтобы они численно совпадалисо значениями из интервала, исследованного при помощи ОДУ.Полученные результаты качественно отображают основные чертыдинамики моделируемой сети.
Заметим, что первые два шага одинаковыдля всех случаев, так как активация TIMP воздействием 6-MP является безусловной. Различные пути реализуются только на следующих139Рис. 3.15:Зависимость динамики “метаболической цепи” от начальной концентрации АТФ (соответствие кривой метаболитам обозначено на графиках). Все расчетыпроизводились для одного интервала времени, но две последние панели графикапоказывают меньший интервал значений по оси абсцисс с целью более наглядногоразрешения пиков. Концентрация TITP умножена на 100 для лучшей видимости приданном масштабе осей. Результаты получены при численном счете системы ОДУ.шагах.При ATP=0.2 динимика блокируется на переходе от TXMP к TGMP.Вместо прямой последующей активации процесс обращается обратно, реактивируя узел, соответствующий TIMP. В то же самое время, так какреакция обратима, происходит реактивация TXMP и т.д.
В результате,система достигает стационарного состояния, которое отображено фактомединичных значений узлов 2 и 3 , сохраняющихся на всех последующихитерациях.Значение ATP=0.6 соответствует ситуации, в которой путь TXMP→ TGMP является допустимым, но путь, ведущий к TITP, блокирован.В результате, процесс переходоы явояется прямым и непосредственным:узлы 1 –4 активируются последовательно в течение четырех последовательных итераций.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
