Диссертация (1141395), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Стерилизующая фильтрация ЛПЗагрязнение ЛП может происходить практически на всех стадияхпроизводства. Загрязнения парентеральных препаратов делят на три типа:химические (растворимые), микробные и механические. Два последних типазагрязнений тесно связаны между собой: часто одинаковы их источники, иходновременно показывает большинство современных приборов, аналогичныи методы борьбы с ними. Механические включения, находящиеся винъекционном растворе, могут привести к образованию тромбов, гранулем,аллергических реакций и других патологических явлений. В связи с этим,актуальной задачей является полное освобождение от механическихвключений, для этого применяют фильтрование [94].44При мембранном, или ситовом фильтровании,всечастицы,имеющие размер больше, чем размер пор фильтра, задерживаются наповерхности.
Мембранные фильтры изготовлены из полимерных материалов.Они стабильны при нагревании до 130ºС, но чувствительны ко многимрастворителям. В мембранных фильтрах осуществляется, в зависимости отсоотношения размера пор и размера частиц, глубинный, экранный илисмешанныймеханизмследовательно,удержания. Вследствиенеизменностиразмерапор,жесткостиатакжекаркасаи,благодаряпреимущественно ситовому механизму разделения, мембранному фильтруможет быть приписан определенный размер пор.Важное значение имеет совместимость фильтруемой жидкости сматериалом фильтрующей системы, так как в процессе фильтрования фильтрв течение длительного времени (от 8 до 30 ч) может находиться в контакте сжидкостью. Водные растворы могут иметь широкий интервал pH (2–12);иногда возникает необходимость фильтрования спиртов, кетонов, масел.
Всвязи с этим для получения мембранных фильтров используют различныеполимерные материалы [109].Наиболее часто используемые для стерилизации фильтры, на основенитрата целлюлозы, неустойчивы по отношению к кетонам, сложнымэфирам, низшим спиртам. Рабочий интервал pH водных растворов для этихфильтров составляет 1–10. Фильтры из ацетата целлюлозы устойчивы вкислых и щелочных средах (pH 1–10) и выгодно отличаются от фильтров изнитрата целлюлозы инертностью по отношению к этиловому спирту.Фильтры из поликапрамида не изменяются в пределах pH 5–12 и вбутанольных растворах. Поликарбонатные фильтры не гигроскопичны, ониустойчивыкбольшинствуорганическихрастворителей,амидамигалогенпроизводным углеводородам.
Нейлоновые фильтры не требуютприменения смачивающих агентов, термостойки, устойчивы к большинствурастворителей [125, 126].45В лабораторных условиях при разработке и производстве ЛП дляфинишной стерилизации используют одноразовые фильтрующие установки сгидрофильными мембранами из полиэфирсульфона «Stericup» (Millipore,США).Широкоиспользуютсястеклянныефильтродержателидлямногократного использования с возможностью замены фильтров. Процессфильтрования в данных установках зависит от объема и вязкости истинногораствора и происходит под вакуумом [59].Уникальной устойчивостью по отношению почти ко всем жидкостям, втом числе концентрированным кислотам и щелочам, обладают фильтры наоснове фторопласта.
Эти фильтры не смачиваются водой, поэтомурекомендуются обычно для фильтрования органических растворителей.Мембранные фильтры с размером пор 0,22 мкм и менее используютсядля стерилизации.Хотя и существует множество других методов стерилизации, таких какхимические, термические, радиационные, но достаточно строгие правилаGMP, основанные на требованиях руководства FDA по асептическомупроизводству и рекомендациях Технического отчета Parenteral DrugAssociation (PDA) № 26 «Sterilizing Filtration of Liquids» и ГОСТ Р ИСО13408-2 – 2007, привели к тому, что в настоящее время все существующиепромышленные предприятия для конечной стерилизации используют толькомембранные фильтры с размером пор 0,22 мкм [15, 115].Кроме основной функции – стерилизации, процесс фильтрации служиттакже для оценки полноты растворения для перенасыщенных, сильновязких,интенсивно окрашенных и непрозрачных растворов, а также для удаленияостатков неводных растворителей.В процессе разработки ЛП исследуется стабильность ЛВ пристерилизации с использованием различных видов мембран.
Оценкустерильных ЛП для выбора фильтрующего материала необходимо проводитьпоследующимпоказателям:цветность,прозрачность,отсутствиемеханических включений, изменение pH раствора, а также количественное46содержаниеЛВ(оценивается показатели до и после стерилизации)и др. [99, 111].1.4. Лиофилизация ЛПВпроцессеэкспериментальногоорганическирастворимыхэффективныхиизучениялекарственныхстабильныхЛФводорасторимыхсубстанцийосложняетсявысокойиразработкахимическойактивностью этих соединений [90]. Рациональным этапом в процессеполучения ЛФ является процесс лиофилизации (сублимационной сушки),который обеспечивает большинству ЛП:1) стерильность технологического процесса;2) сведение к минимуму условий внесения дополнительных механическихвключений;3) стабилизацию ЛФ;4)возможностьбыстройукупоркифлаконовнепосредственновсублимационной камере, которая снижает сорбцию влаги гигроскопичныхЛВ;5) увеличение растворимости плохо растворимых ЛВ в готовой ЛФ за счетобразованияпористойструктурыиувеличенияповерхностисоприкосновения ЛП с растворителем.Процесс сублимационной сушки можно условно разделить на триосновные стадии:1.
Замораживание; выделяют два вида данного процесса: дробное инепрерывное;2. Сублимация – удаление влаги из твердого замороженного состояния,минуя жидкую фазу;3. Досушка – удаление остаточной влаги.Грамотно разработанный режим лиофилизации позволяет не толькополучить стабильный готовый продукт, но и увеличить эффективностьпроизводственного процесса [32, 53, 103].47Выборвысокомолекулярного структурообразующегокомпонента(СК) при производстве лиофилизированных ЛП является важной задачей дляполучения лиофилизата с удовлетворительными физическими свойствами. Восновном СК используются при низких дозах действующего вещества,которые не имеют нужной концентрации для поддержания структуры.Известно, что получаемый внешний вид высушенного препарата во многомзависит от эвтектических параметров подготовленного к розливу исублимации раствора [102].
Чем ниже эвтектическая температура, тем нижетемпературазамораживания.СК,нивелируянизкиеэвтектическиехарактеристики некоторых ЛВ за счет своих физических свойств, долженспособствовать получению по окончании процесса сублимации качественносформированной структуры препарата. Структура сформировавшегосялиофилизата имеет большое значение, т.к. при правильной формепроисходит образование пор, через которые происходит удаление влаги.
Принарушении условий сушки в готовом продукте остается повышенноесодержание влаги, это может привести к изменению свойств действующегоЛВ в течение срока годности. В настоящее время при производстве ЛПсамыми распространенными СК являются следующие вещества: ПВП,полиглюкин, маннит, сорбит, лактоза [88].Кроме главной задачи, направленной на формирование необходимойструктуры готового продукта, от выбора СК зависит также его возможностиповышатьиувеличиватьрастворимостьнекоторыхсубстанций,взависимости от применяемого СК режим сублимационной сушки имеет своиособенности.
Например, в 10% растворе ПВП после кристаллизации 78%воды, 22% содержащейся воды взаимодействует с ПВП, что приводит кобразованиюстекловидноймассы;переходвстекловиднуюформупроисходит при температуре -22°С, ниже температуры этого переходавещество находится в твердом состоянии, поэтому для растворов,содержащих ПВП, принимают температуру замораживания в пределах (-40-45)С. [31, 121].48ЗАКЛЮЧЕНИЕСозданиеновыхотечественныхпротивоопухолевыхпрепаратов,избирательно разрушающих опухолевую ткань, является актуальной задачейсовременной российской науки. Среди широкого спектра химическихсоединенийособыйпроизводныхинтереспредставляютиндолокарбазола.препаратыСпособностьизгруппывзаимодействоватьснесколькими мишенями и индуцировать различные пути гибели опухолевыхклетокявляетсяотличительнойособенностьюмеханизмадействияпрепаратов из группы производных индолокарбазола.
Для этих соединенийтакими мишенями являются топоизомеразы, ДНК и протеинкиназы.В НИИ ЭДиТО ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»МинздраваРоссиипроводилсяскринингсредипроизводныхиндолокарбазола. В результате в качестве одного из перспективныхпроизводныхвыбранпрепаратЛХС-1208–6-амино-12-(1-α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3a]-пирроло[3,4с]карбазол-5,7-дион, который нерастворим в воде, мало растворим в спирте 95% и ацетоне, растворим вДМСО и ДМФА. Высокая противоопухолевая активность ЛХС-1208 налимфоцитарной лейкемии Р-388, эпидермоидной карциноме легких ЛьюисаLLC и его терапевтическое преимущество перед другими производнымииндолокарбазола в отношении меланомы В-16 дали основание отобратьданное соединение для доклинических исследований.Разработка инъекционного ЛП – это сложный многоступенчатыйпроцесс, который начинается с изучения физико-химических свойствактивной субстанции и подбора на их основе подходящего растворителя.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
