Диссертация (1141395), страница 4
Текст из файла (страница 4)
При микронизации происходит резкоеувеличение удельной поверхности частиц и вместе с тем усиление сил вандер-ваальсовапритяжениямеждунеполярнымимолекулами,чтоиспособствует процессам агломерации и агрегации [80].Также при разных путях введения абсорбция ЛВ отличается за счётвзаимодействия его с биологическими жидкостями и тканями. Все это непозволяет получить водные растворы плохо растворимых веществ, а значит,и избежать таких нежелательных явлений, как абсцессы, денатурация белков,некрозы, обезвоживание тканей, эмболии и прочих осложнений, которыенаблюдаются при применении масляных и спиртовых растворов в видеинъекций.
Проявления токсичности способны стать критерием отбораперспективных лекарственных соединений, если не удается подобратьбезопасные композиции, способ и режимы введения готовых ЛФ [47, 51].Для большинства гидрофобных и труднорастворимых субстанцийсоздание ЛФ достаточно трудоемкая задача, так как молекулы таких веществнеполярны и не смешиваются с таким полярным растворителем как вода, нохорошорастворимыворганическихрастворителях.Улучшениерастворимости ЛВ в воде и органических растворителях предполагаетзначительное повышение их эффективности и биологической доступности,для достижения этих целей необходимо улучшить растворимость активныхфармацевтических субстанций [57].Ряд препаратов из-за низкой растворимости в воде либо не могутприменяться в медицинской практике, либо в значительной степени теряютсвой терапевтический эффект.
Разработчикам ЛФ приходится учитывать рядхарактеристик противоопухолевых препаратов: химическая лабильность,19небольшаявысокаяширота фармакологическоготоксичность,специфичности.Спротивоопухолевыхнизкиетерапевтическиеучётомданныхпрепаратовдействия,дозы,фактороввыпускаютввидеотсутствиебольшинствожидкихилилиофилизированных растворов и применяют в виде внутривенных инфузий[49].Онкологи должны пользоваться всем арсеналом противоопухолевыхлекарств и вести борьбу за месяцы и годы жизни пациентов.
Однако низкаяизбирательность противоопухолевого действия некоторых цитотоксическихпрепаратов приводит к дозозависимому эффекту, ограничивающему ихприменениевтерапевтическийклинике.эффектЧемибольшетемдозабольшепрепарата,токсическихтемвышепроявлений.Терапевтические подходы к совершенствованию лекарственной терапииопухолей сфокусированы на разработке новых систем доставки ЛСнепосредственно к злокачественной клетке без повреждения нормальнойткани [13].Для улучшения растворимости гидрофобных соединений используютразличные методы и подходы, среди которых выделяют: физические,химическиеифизико-химическиеметоды,атакженекоторыетехнологические приемы (табл. 1).Методы повышения растворимости:1.
Физические методы – получение твердых дисперсных систем (ТДС).2. Химические методы – модификация структуры.3. Физико-химические методы:А) добавление сорастворителя;Б) изменение pH;В) введение в состав веществ липидной природы (масла);Г) комплексообразование.4. Технологические приемы:А) измельчение;20Б) нагревание;В) ультразвуковая обработка;Г) эмульгирование;Д) применение наноструктурированных систем доставки ЛВ к мишеням(липосомы, мицеллы).1.2.1. Солюбилизация гидрофобных ЛВСолюбилизация – способность мицеллярной фазы поверхностноактивных веществ (ПАВ) самопроизвольно растворять вещества (жидкие,твердые,газообразные),незначительнорастворимыеилисовсемнерастворимые в обычных условиях в дисперсионной среде, с образованиемтермодинамическистабильногоизотропногораствора.Основнымифакторами, определяющими солюбилизирующую способность водныхрастворов ПАВ, являются: структура самого ПАВ, фазовое состояниесолюбилизата, температура раствора, влияние добавок (со-ПАВ, полимеров,электролитов и др.) [64].Сорастворители,солюбилизаторыприменяемыедляполученияинъекционных растворов, – это соединения, способствующие повышениюрастворимостиЛВ,онидолжныбытьсовместимыстканямиифизиологическими жидкостями организма, выдерживать стерилизацию, атакжеобладать оптимальным комплексомхимическихиструктурно-механических)технологическихсвойств.В(физикокачествесорастворителей в первую очередь используют высокомолекулярныесоединения (ВМС), нашедшие применение в медицине в связи с ихиндифферентностью.
Наиболее широко применяют поливинилпирролидон(ПВП), полиэтиленгликоли (ПЭГ), ДМСО, а также ряд других растворителей[107].21Таблица 1Методы повышения растворимости для гидрофобных итруднорастворимых фармацевтических субстанцийМетоды повышениярастворимостиХимические МодификацияструктурыВспомогательные веществаФизическиеПолучениетвердыхдисперсныхсистемФизикохимическиеИзменение pHПолимерная матрица:поливинилпирролидон и егопроизводные, полиэтиленгликоли,производные акриловой кислоты,эфиры целлюлозыВещества кислого или основногохарактера, буферные растворыАминокислоты, веществакислотного и щелочного характераДобавлениеСпирт 95% , пропиленгликоль,сорастворителей глицерин, N-метил-2-пирролидон,(сорастворители) поли-этоксилированное касторовоемасло (Cremophor®), PEG (Lutrol®E400), поливинилпирролидон(Kollidon®), Soluplus®, Kolliphor®,диметилацетамид,диметилсульфоксид,диметилформамидВведение врецептурувеществлипиднойприродыКомплексо образованиеМасла: касторовое, кукурузное,хлопковое, оливковое, мятное,среднецепочечные триглециридыкокосового и пальмового масел, d-αтокоферол, олеиновая кислота,дистеароилфосфатидилглицеринЦиклодекстрины (α-циклодекстрин,β-циклодекстрин, гидроксипропилβ-циклодекстрин, сульфобутиловыйэфир β-циклодекстрина)ПримерыпрепаратовПеметрекседМелфаланИринотеканСпораноксЗелбрафЛевомицетинГадобутаролТопотеканАлемтузумабАлкеранФотолонКанглайтЭтопозидГексетидинТаксолМитотаксПаксенДаназолАмфотерицинИнтралипидФазлодексВориконазолМитомицинАрипипразолОмепразол22ПВППВП (коллидон, повидон) – полимер N-винилпирролидона, относится квысокомолекулярнымлинейнымполимерам.Данныйклассвеществпредставлен соединениями, состоящими из молекул линейной структурыдлиной порядка 100 мкм, которые способны в низких концентрацияхснижатьгидродинамическоесопротивление.ПВПпосвоимфизиологическим свойствам аналогичен альбумину крови и способензаменять его: раствор ПВП под названием «перистон», «коллидон» или«субтозан» в больших масштабах применяют для переливания крови прибольших потерях, при гемофилии, для лечения шоков и некоторых другихзаболеваний [63].В зависимости от способа введения ЛВ при создании ЛФ используютразличные марки ПВП.
Например, при создании инъекционных ЛФиспользуют низкомолекулярные марки ПВП Kollidon 12 PF и Kollidon 17 PF,которые применяются как солюбилизаторы, диспергаторы и ингибиторыкристаллизации, а также стабилизаторы парентеральных суспензий. Данныесорастворители повышают растворимость гидрофобных веществ за счетформирования комплексов, устойчивых в кислой среде. Они наиболее частоприменяются для получения водных растворов, суспензий или лиофилизатовплохо растворимых антибиотиков для внутривенного введения, но могутбыть включены и в состав растворов для перорального применения.Растворимые марки ПВП также применяются в ряде офтальмологическихпрепаратов: в состав глазных капель входят Kollidon 17 PF, Kollidon 25 иKollidon 30, в растворах для контактных линз присутствует Kollidon 90 F[10].Kollidon 12 PF является вспомогательным веществом в получениилиофилизированного порошка для приготовления раствора для инъекцийпрепаратаМелфалан(илиАлкеран),которыйявляетсяL-изомеромсарколизина [85].
Уникальной особенностью повидонов является ихспособность образовывать комплексы с активными веществами, благодаря23чемуонимогутслужить эффективнымулучшения растворения многих ЛВ. Примероминструментомдляуспешных работ в этомнаправлении служит применяемый в фотодинамической терапии (ФДТ)препарат Фотолон, созданный специалистами РУП «Белмедпрепараты»(Республика Беларусь), который представляет собой комплекс натриевойсоли хлорина и низкомолекулярного ПВП [14]. ПВП также применяется вкачестве солюбилизирующего, формообразующего и стабилизирующегокомпонента для инъекционных ЛФ таких препаратов, как сарколизин,араноза, бисхлорнитрозомочевина и митоксантрон [58].ПЭГВ современной фармацевтической промышленности в качестве важнойсоставной части большого количества ЛП широко используются ПЭГ(макрогол, полиэтиленоксид – ПЭО).
Это обусловлено рядом присущихданным полимерам ценных свойств – полная растворимость в воде, низкаятоксичность,лёгкаявнутримышечном ипереносимостьлюдьмивнутривенном применении,припероральном,способностьхорошонаноситься на кожу, равномерно распределяться на ней, не препятствуя приэтом газообмену кожи и не нарушая деятельность желез [27].Недостатком ПЭГ является склонность к окислению под действиемкислорода воздуха при повышенных температурах, что приводит кизменению свойств и сокращению срока годности ЛП на их основе. Вкачестве антиоксидантов ПЭГ в водном растворе могут быть примененыхорошо растворимые фенолы, являющиеся компонентами экстрактов излекарственных растений, в том числе некоторые витамины [38].
Такженеобходимо обратить внимание на то, что в связи с длительным периодомудержания высокомолекулярного ПЭО в организме существует возможностьвозникновения токсических эффектов вследствие кумуляции [83].Cremophor EL (макрогола глицерилрицинолеат, ПЭГ-35 касторовоемасло, Kolliphor EL, Kolliphor ELР) − это неионный солюбилизатор иэмульгатор, который получают путем реакции касторового масла с окисью24этиленав мольном соотношении 1:35.
Cremophor EL солюбилизируетили эмульгирует растворимые в жирах витамины A, D, E и K дляперорального и наружного применения их водных растворов. В водноспиртовых растворах Cremophor EL очень легко переводит в растворимуюформу эфирные масла [127]. С использованием Cremophor EL могут бытьприготовлены также водные растворы гидрофобных ЛП (например,препаратов миконазол, гексетидин, клотримазол, бензокаин). Cremophor ELчасто используют при создании моделей ЛФ нерастворимых в водесоединений, таких как широко применяемый в клинической практикепротивоопухолевый препарат Таксол (раствор для инфузий, производствоBristol-Myers Squibb, США) [8]. Cremophor EL применялся при созданиимицеллярной формы β,β,β’,β’-тетраметилтрибензотетраазохлорина – новогофотосенсибилизатора из группы порфиринов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
