Автореферат (1141394)
Текст из файла
На правах рукописиГулякин Илья ДмитриевичСОЗДАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА НА ОСНОВЕГЛИКОЗИДНОГО ПРОИЗВОДНОГО ИНДОЛОКАРБАЗОЛА14.04.01 – технология получения лекарствАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата фармацевтических наукМосква – 2018Диссертационная работа выполнена в Научно-исследовательском институтеэкспериментальнойдиагностикиитерапииопухолейФедеральногогосударственного бюджетного учреждения «Национальный медицинскийисследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерстваздравоохранения Российской Федерации (НИИ ЭДиТО ФГБУ «НМИЦ онкологииим.
Н.Н. Блохина» Минздрава России)Научный руководитель:доктор фармацевтических наук, профессорОборотова Наталия АлександровнаОфициальные оппоненты:Алексеев Константин Викторович – доктор фармацевтических наук, профессор,ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» ФАНО России, заместительдиректора по инновационной деятельности, лаборатория готовых лекарственныхформ, главный научный сотрудникПавлова Людмила Анатольевна – кандидат фармацевтических наук, доцент,ООО «Центр по развитию и применению традиционной китайской медицины»,советник по вопросам медицины и фармацииВедущая организация:Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшегообразования «Российский университет дружбы народов» (ФГАОУ ВО «РУДН»Минобрнауки России) Министерства образования и науки Российской ФедерацииЗащита диссертации состоится «»2018 г.
в 14.00 часов на заседанииДиссертационного совета Д 208.040.09 при ФГАОУ ВО Первый Московскийгосударственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерстваздравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет) по адресу:119019, г. Москва, Никитский бульвар, д. 13.С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.И.М.
Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119034,г. Москва, Зубовский бульвар, д. 37/1и на сайте организации: www.sechenov.ru.Автореферат разослан «____» _______________ 2018 г.Ученый секретарьдиссертационного совета Д 208.040.09доктор фармацевтических наук,профессорДемина Наталья Борисовна2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальностьтемыисследованияРазработкаивнедрениеновых,высокотехнологических методов ранней диагностики и лечения рака являетсяодной из важнейших задач современной науки. По прогнозам Всемирнойорганизации здравоохранения заболеваемость и смертность от злокачественныхзаболеваний в мире за период 1999–2020 гг.
возрастёт в 2 раза, а количествоежегодно диагностируемых случаев к 2030 г. увеличится на 69% и достигнет 21млн. По подсчетам Международного агентства по изучению рака в абсолютныхцифрах ежегодная онкологическая смертность вырастет до 13 млн. в год.По-прежнему актуальным направлением научных исследований остаетсясоздание высокоэффективных оригинальных отечественных противоопухолевыхпрепаратов. Одной из многообещающих групп лекарственных препаратов (ЛП) вэтом отношении являются индолокарбазолы и их производные, способныеинициировать различные пути гибели опухолевых клеток.В настоящее время работу по исследованию возможностей получения новыхпрепаратовнаосновеэкспериментальнойпроизводныхдиагностикигосударственногобюджетногоисследовательскийцентрииндолокарбазоловтерапииучрежденияонкологииименипроводитопухолей«НациональныйН.Н.Блохина»НИИФедеральногомедицинскийМинистерстваздравоохранения Российской Федерации (НИИ ЭДиТО ФГБУ «НМИЦ онкологииим.
Н.Н. Блохина» Минздрава России), где был разработан метод полученияпроизводного индоло[2,3-a]карбазола – ЛХС-1208. Данная субстанция практическинерастворима в воде и большинстве органических растворителей, что являетсябольшой проблемой для разработки лекарственной формы (ЛФ).
В связи с этимпредложено использование одного из подходов для улучшения растворимостигидрофобных лекарственных веществ (ЛВ) – введение вспомогательных веществ(ВВ), таких как солюбилизаторы (сорастворители).Степень разработанности темы исследования В НИИ ЭДиТО ФГБУ «НМИЦонкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России проводился скрининг средипроизводных индолокарбазола.
Высокая противоопухолевая активность ЛХС-12083по сравнению с другими производными индолокарбазола дала основание отобратьданное соединение для дальнейших исследований.Цель и задачи исследования Целью настоящего исследования являлось созданиелиофилизированнойинъекционнойЛФ(ИЛФ-лио)гидрофобногопротивоопухолевого соединения ЛХС-1208.Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие задачи:1) В результате технологических и химико-фармацевтических исследованийустановить оптимальный состав ИЛФ-лио ЛХС-1208 и разработатьтехнологию получения ИЛФ-лио ЛХС-1208, стабильной при хранении;2) разработать методики химико-фармацевтического анализа для контролякачества ИЛФ-лио ЛХС-1208;3) выбрать показатели качества для стандартизации ИЛФ-лио ЛХС-1208, атакже изучить стабильность ЛФ в процессе хранения;4) разработать лабораторный регламент на производство готовой ЛФ, проектНД и патент на ИЛФ-лио ЛХС-1208.Научная новизна В результате проведенных исследований впервые созданастабильнаяприхраненииИЛФ-лиооригинальногопротивоопухолевогосоединения из группы производных индолокарбазола ЛХС-1208.
Установленоптимальный состав и разработана технология получения ИЛФ-лио, имеющая рядособенностей, связанных с наличием у ЛХС-1208 гидрофобных свойств.Предложены методики качественного и количественного анализа ИЛФ-лио ЛХС1208. Определены показатели оценки качества и проведена стандартизацияразработанной ИЛФ-лио ЛХС-1208. Разработаны проект НД на «ЛХС-1208,лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 9 мг» и лабораторныйрегламент на производство готовой ЛФ, а также получен патент РФ на изобретение«Противоопухолевое средство» № RU 2572691 C1.Теоретическая и практическая значимость исследования Теоретическаязначимость работы заключается в обосновании выбора состава и технологииполучения солюбилизированной ИЛФ-лио ЛХС-1208, являющегося гидрофобнымсоединением.
Также доказано и экспериментально обосновано применениелиофилизации в технологии получения ИЛФ-лио ЛХС-1208 с целью повышения еестабильности в процессе хранения. Представленный в работе экспериментально4практический материал может служить теоретической базой для созданиясолюбилизированных инъекционных ЛФ гидрофобных субстанций с последующейлиофилизацией для увеличения стабильности при хранении.Практическая значимость данного исследования заключается в: создании стабильной и эффективной ИЛФ-лио ЛХС-1208, наработкеэкспериментальных серий и передачи их на доклиническое изучение; проведениистандартизацииполученныхсерийЛФповыбраннымпараметрам показателей качества; создании и внедрении в практику лаборатории разработки лекарственныхформ НИИ ЭДиТО ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МинздраваРоссии проекта НД на «ЛХС-1208, лиофилизат для приготовления растворадля инъекций 9 мг» и лабораторного регламента на производство готовойЛФ, а также получении патента РФ на изобретение «Противоопухолевоесредство» № RU 2572691 C1.Основные положения, выносимые на защиту:- результаты исследований по обоснованию и разработке состава и технологииполучения ИЛФ-лио ЛХС-1208;- результаты проведения комплексных исследований по разработке методикхимико-фармацевтическогохроматографическийанализаанализИЛФ-лиокомпонентовЛХС-1208:ЛФикачественныйколичественноеспектрофотометрическое определение ЛХС-1208 в ЛФ;- результаты контроля качества экспериментальных серий ИЛФ-лио ЛХС-1208 иизучения их стабильности в процессе хранения.Методология и методы исследования Методологическую основу исследованиясоставили труды российских ученых в области разработки технологии полученияпротивоопухолевых препаратов на основе гидрофобных субстанций – П.В.Лопатина, Н.А.
Оборотовой, З.С. Шпрах, Т.И. Клочковой, И.И. Краснюка и др.В диссертационной работе применялись следующие методы исследований:технологические, химико-фармацевтические, математико-статистические.Достоверностьнаучныхэкспериментальнойработыположенийиспользовано5ивыводовПрипроведениисертифицированноесовременноеоборудование, методами статистической обработки установлена прецизионность иправильность результатов исследований, что позволяет считать их достоверными.Апробация результатов исследования Материалы научных исследований по темедиссертации были представлены на конференциях: Всероссийской научнопрактической конференции с международным участием «Противоопухолеваятерапия: от эксперимента к клинике» (20–21 марта 2014 г., Москва), IМеждународной научно-практической Интернет-конференции «Технологические ибиофармацевтические аспекты растворения лекарственных препаратов разнойнаправленности действия» (7–8 ноября 2014 г., Харьков), IV республиканскойнаучной конференции по аналитической химии с международным участием«Аналитика РБ-2015» (15–16 мая 2015 г., Минск), XIII Всероссийской научнопрактическойконференциисмеждународнымучастием«Отечественныепротивоопухолевые препараты» памяти А.Ю.
Барышникова (17–18 марта 2016 г.,Москва). Апробация результатов диссертации проведена на межлабораторнойконференции НИИ ЭДиТО ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»Минздрава России – 16 февраля 2017 г.Личный вклад автора Автор принимал непосредственное участие в постановкецелей и задач настоящего исследования, их экспериментальной реализации,анализе и обобщении данных, изложении полученных результатов в виде научныхпубликаций. В работах, выполненных в соавторстве, автором проведенааналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщениеполученных результатов. Автором лично проанализирована научная литература поданной теме, выбран состав и разработана технология получения ИЛФ-лио ЛХС1208, а также предложены методики качественного и количественного анализаразработанного препарата.Внедрение результатов исследования В практику лаборатории разработкилекарственных форм НИИ ЭДиТО ФГБУ «НМИЦ онкологии им.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
