Автореферат (1141394), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Методика спектрофотометрического определения ЛХС-1208 в лиофилизатеСодержимоефлаконаИЛФ-лиоЛХС-1208растворяютвДМФА,количественно переносят в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят ДМФА дометки и перемешивают (раствор А). 1 мл раствора А помещают в мерную колбувместимостью 25 мл, доводят ДМФА до метки и перемешивают (раствор Б).Измеряют величину оптической плотности раствора Б в кюветах с толщинойоптического слоя 10 мм в максимуме поглощения относительно растворасравнения (ДМФА). Параллельно проводят измерение оптической плотностираствора СО субстанции ЛХС-1208 относительно раствора сравнения. СодержаниеЛХС-1208 во флаконе (Х, мг) рассчитывают по формуле (разведения образца ИЛФлио и СО ЛХС-1208 одинаковы):Х= А×а0/ А0,где: А и А0 – соответственно оптические плотности растворов образцаИЛФ-лио и СО ЛХС-1208; а0 – навеска СО ЛХС-1208, в мг.
Ошибка определенияЛХС-1208 в лиофилизате по данной методике составила 0,40% .3. Стандартизация и изучение стабильности в процессе хранения ИЛФ-лиоЛХС-1208В результате проведенных исследований разработан препарат «ЛХС-1208,лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 9 мг», который имелследующий состав (на 1 флакон):Активное вещество – ЛХС-12089 мгВспомогательные веществаКоллидон PF (ФС 42-1154-78 или Ph.Eur. действующего 600 мгиздания)Диметилсульфоксид «хч» ТУ 6-09-38 18-89110 мгДля стандартизации ИЛФ-лио ЛХС-1208 согласно ГФ XIII были выбраныследующие показатели качества: описание, регидратируемость, подлинность,количественное определение, однородность дозирования, значение рН, потеря вмассе при высушивании.
На основании выбранных показателей был разработанпроект НД на препарат «ЛХС-1208, лиофилизат для приготовления раствора для18инъекций 9 мг».Таблица 3Анализ ИЛФ-лио ЛХС-1208 в процессе храненияПараметркачестваПределы попроекту НДОписаниеСухая пористаямасса желтогоцветаРастворимостьПридобавлении ксодержимомуфлаконанеменее 2,8 млводыдляинъекцийиперемешивании в течение 10миндолженобразовыватьсяоднородныйраствороранжевогоцвета.СодержаниеЛХС-1208 вофлаконе, мг8,1-9,9Потеря в массепривысушивании,%Не более 7,0рН3,5-4,5Срок хранения,мес.03691218240369121824090414Серия ИЛФ-лио ЛХС-1208100414110414Сухая пористаямасса желтогоцветаСухая пористаямасса желтогоцветаСухая пористаямасса желтогоцветаПри добавлениик содержимомуфлакона 2,8 млводыдляинъекцийиперемешиваниив течение 10 минобразовывалсяоднородныйраствороранжевогоцвета.При добавлениик содержимомуфлакона 2,8 млводыдляинъекцийиперемешиваниив течение 10 минобразовывалсяоднородныйраствороранжевогоцвета.При добавлениик содержимомуфлакона 2,8 млводыдляинъекцийиперемешиваниив течение 10 минобразовывалсяоднородныйраствороранжевогоцвета.9,349,359,319,329,349,339,339,449,429,429,419,409,409,439,549,579,559,529,569,569,54Не более 7,0Не более 7,0Не более 7,04,13,83,63,73,73,63,74,24,43,94,14,03,93,84,34,13,94,03,83,73,6036912182403691218240369121824Из 3 наработанных серий ИЛФ-лио ЛХС-1208 (090414, 100414, 110414)были заложены на хранение для установления срока годности.
Препарат хранили вхолодильнике при температуре (4±2) ºС. Из табл. 3 видно, что при анализе качествасерий ИЛФ-лио ЛХС-1208 в процессе хранения не наблюдались значимые19изменения в показателях качества, заложенных в проекте НД. На основаниипроведенных исследований установлен срок годности для ИЛФ-лио ЛХС-1208равный 2 года. Изучение стабильности и срока годности серий 090414, 100414,110414 продолжаются.ОБЩИЕ ВЫВОДЫ1. По результатам исследований предложен оптимальный состав и разработанатехнология получения стабильной при хранении лекарственной формы «ЛХС-1208,лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 9 мг».2. Разработаны методики химико-фармацевтического анализа для контролякачества лиофилизированной инъекционной лекарственной формы ЛХС-1208:- Разработана и валидирована методика количественного спектрофотометрическогоанализа ЛХС-1208 в составе лиофилизированной инъекционной лекарственнойформы при длине волны 320±2 нм с использованием стандартного образца.- Разработана методика качественного ТСХ-анализа компонентов лекарственнойформы ЛХС-1208 с использованием хроматографических пластинок «Sorbfil».Для качественного анализа компонентов лиофилизированной инъекционнойлекарственнойформыЛХС-1208выбраныдвесистемырастворителей:бензол/спирт 95% (1:1) – для обнаружения ЛХС-1208 (Rf=0,66), спирт 95% / 25%аммиак (3:2) – для обнаружения Kollidon 17 PF (Rf=0,69).
Проведена оценкапригодности указанных хроматографических систем.3. Определены показатели оценки качества и проведена стандартизацияразработанной лиофилизированной инъекционной лекарственной формы ЛХС1208.Правильностьлабораторныхсерийвыборатехнологическихпрепаратаподтвержденарешенийприпроизводствеаналитическимиданными,характеризующими стандартность и стабильность готовой продукции в течение 2лет хранения при температуре не выше (4±2)ºС.4.
На основании результатов исследований разработаны проект нормативнойдокументации на «ЛХС-1208, лиофилизат для приготовления раствора дляинъекций 9 мг» и лабораторный регламент на производство готовой лекарственнойформы, а также получен патент РФ на изобретение «Противоопухолевое средство»№ RU 2572691 C1.20Практическиерекомендации.Разработанныепроектынормативнойдокументации на «ЛХС-1208, лиофилизат для приготовления раствора дляинъекций 9 мг» и лабораторный регламент на производство готовой лекарственнойформы могут быть внедрены в производственный процесс фармацевтическихпредприятий.
Результаты диссертационных исследований могут быть внедрены вучебный процесс для студентов по дисциплинам «Фармацевтическая технология»,«Фармацевтическая химия».Перспективы дальнейшей разработки темы заключаются в клиническомисследовании созданной лекарственной формы, поскольку в ходе разработки«ЛХС-1208, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 9 мг» былпроведен полный комплекс доклинических исследований данной лекарственнойформы, в результате которых подтверждена эффективность и безопасность ееприменения. [Киселева М.П., Шпрах З.С., Борисова Л.М. и др., 2015; НиколинаА.А., Кульбачевская Н.Ю., Коняева О.И. и др., 2015, 2016]СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ1.Гулякин И.Д. Изучение влияния фильтрующего материала на содержаниедействующего вещества при разработке лекарственной формы нового соединенияиз группы производных индолокарбазолов / И.Д.
Гулякин, Л.Л. Николаева, Е.В.Санарова, А.В. Ланцова, А.П. Полозкова, О.Л. Орлова, Н.А. Оборотова //МатериалыIМеждународнойнаучно-практическойИнтернет-конференции«Технологические и биофармацевтические аспекты растворения лекарственныхпрепаратов разной направленности действия». Харьков: 7-8 ноября 2014 года.Харьков: НФУ Минздрава Украины, 2014. – С.
208.2.Гулякин И.Д. Применение фармацевтической технологии для повышениябиодоступности лекарственных веществ / И.Д. Гулякин, Л.Л. Николаева, Е.В.Санарова, А.В. Ланцова, Н.А. Оборотова // Российский биотерапевтическийжурнал. – 2014. – Т. 13, № 3. – С. 101-108.3.ГулякинИ.Д.Солюбилизациягидрофобныхпротивоопухолевыхпрепаратов (обзор) / И.Д. Гулякин, Н.А. Оборотова, В.М.
Печенников // Химикофармацевтический журнал. – 2014. – Т. 48, № 3. – С.43-48.214.ЛанцовалекарственнойА.В.формыРазработкатехнологиинаотечественнойосновеполученияинъекционнойсубстанциипроизводнойиндолокарбазола – ЛХС-1208 / А.В. Ланцова, Е.В. Санарова, Н.А. Оборотова, А.П.Полозкова, О.Л. Орлова, З.С. Шпрах, М.П. Киселева, И.Д. Гулякин, З.С.Смирнова. // Российский биотерапевтический журнал. – 2014. – Т. 13, № 3. – С.25-32.5.ЛанцоваА.В.Разработкалекарственнойформыпроизводногоиндолокарбазола ЛХС-1208 / А.В.
Ланцова, Е.В. Санарова, А.П. Полозкова, O.JI.Орлова, И.Д. Гулякин, Т.Д. Миникер, Л.В. Эктова, Н.А. Оборотова // МатериалыВсероссийской научно-практической конференции с международным участием«Противоопухолевая терапия: от эксперимента к клинике» (20-21 марта 2014 г.,Москва). Российский биотерапевтический журнал. – 2014. – Т. 13, № 1. – С.104.6.НиколаеваЛ.Л.Влияниевспомогательныхвеществнапроцесслиофилизации ЛХС-1208 и OR-2011 / Л.Л. Николаева, И.Д. Гулякин, Е.В.Санарова, А.В.
Ланцова, А.П. Полозкова, О.Л. Орлова, Н.А. Оборотова, Н.Д.Бунятян//МатериалыIМеждународнойнаучно-практическойИнтернет-конференции «Технологические и биофармацевтические аспекты растворениялекарственных препаратов разной направленности действия». Харьков: 7-8 ноября2014 года.
Харьков: НФУ Минздрава Украины, 2014. – С. 216.7.ГулякинИ.Д.Особенностисозданиялекарственныхформпротивоопухолевых препаратов для парентерального применения / И.Д. Гулякин,Л.Л. Николаева, Е.В. Санарова, А.В. Ланцова, Н.А. Оборотова // Разработка ирегистрация лекарственных средств. – 2015. – № 2 (11).
– С. 96-110.8.ГулякинИ.Д.Оценкапоказателейкачествалиофилизированнойлекарственной формы ЛХС-1208 / И.Д. Гулякин, Л.Л. Николаева, Е.В. Санарова,А.В. Ланцова, Н.А. Оборотова // Материалы IV республиканской научнойконференции по аналитической химии с международным участием «Аналитика РБ2015». Минск, 15-16 мая 2015 года. Минск: БГУ Минобразования РеспубликиБеларусь, 2015. – С. 85.9.Гулякин И.Д. Валидация методики количественного определения ЛХС-1208в лиофилизированной лекарственной форме / И.Д. Гулякин, Л.Л. Николаева, М.В.22Дмитриева, Н.А. Оборотова, Е.В. Игнатьева, Н.А.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
