Диссертация (1141395), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Модификация структуры и изменение pHДля повышения скорости растворения ЛВ возможно применениеявленияполиморфизма идругихметодов модификацииструктуры,например, образование солевой формы за счет растворения в веществахкислого или основного характера. Многие малорастворимые ЛВ обладаюткислотными или основными свойствами и способны к ионизации в водныхрастворахиобразованиюсоответствующихсолей.Какправило,ионизированная форма является более гидрофильной и имеет более высокую37водорастворимость.
Многие ЛВ с целью повышения их растворимостивыпускаются в солевых формах. Так, ЛВ, имеющие основной характерпроизводят в виде гидрохлоридов, а органические кислоты – в виде солейметаллов или органических оснований. Данный метод применялся приразработке ЛФ для таких препаратов как эпирубицин, флударабин,пэгаспаргаза, которые применяются при раке молочной железы, ракеяичников, раке легкого и т.д.Соли получают реакцией жидкофазной нейтрализации с последующимвыделением (сушкой). При этом требуются большие объемы растворителей,громоздкое оборудование, значительные производственные площади. Крометого, в процессе сушки возможно разложение целевого продукта. Хотя этотподход применим только к ионизируемым соединениям, приблизительно 2/3среди всех существующих препаратов являются либо слабой кислотой, либослабым основанием, поэтому применение данной стратегии являетсяактуальным [89].
Так, новый противоопухолевый препарат из классанитрозомочевин «Ормустин, лиофилизат для приготовления раствора дляинъекций 125 мг» (OR-2011), получали путем растворения активнойсубстанциив0,1Мхлористоводороднойкислотесобразованиемгидрохлорида и дальнейшей лиофилизации полученного раствора [46].В табл. 3 приведены примеры ВВ, используемых в производстве ЛФгидрофобных и труднорастворимых фармацевтических субстанций.Повышение1.2.5.растворимостизасчетсозданияотносятприменениенаноструктурированных ЛФКметодамулучшениярастворимостинаноструктурированных систем доставки ЛВ к мишеням.
Список структурнанометрового диапазона или наночастиц, которые уже применяются илибудут применяться в ближайшее время для системного транспорта ЛВ,достаточно велик. К ним относятся: липосомы, мицеллы, фуллерены,дендримеры, липочастицы, наночастицы золота, серебра, квантум доты,38магнитныенаночастицы, нанопарамагнетики, нанопорошки инанокристаллы, наночастицы на основе кремния и т.д.
[1].В последние годы особое внимание уделяется таким наночастицам каклипосомы и мицеллы. Поверхность данных наночастиц, в сравнении сдругими частицами, легко модифицируется для обеспечения направленностидоставки. С их помощью можно транспортировать очень широкий спектрбиологически активных веществ – от лекарственных субстанций до генныхконструкций [98, 105].ЛипосомыЛипосомыпредставляютсобойнебольшиесамообразующиесяфосфолипидные везикулы сферической формы, размером от 50 до 1000 нм(рис.2)[106].Ихвнутреннеегидрофильноеядроподходитдляинкапсулирования водорастворимых агентов, в то время как гидрофобные,жирорастворимые и амфифильные ЛВ могут быть включены в липидныйбислой.
Использование положительно или отрицательно заряженныхлипидов при получении липосом обеспечивает им соответствующийповерхностный заряд. Благодаря включению в заряженные липосомы ЛВприобретают новые фармакокинетические свойства по сравнению сосвободными препаратами [95].39Таблица 3Применение ВВ в производстве ЛФ гидрофобных итруднорастворимых фармацевтических субстанцийМетодДобавлениесорастворителейКомплексообразованиеЛекарственный препаратВспомогательные веществаВеро-эпоэтин (Верофарм, Россия),лиофилизат для приготовления растворадля внутривенного и подкожноговведенияПовидонДепо-провера (Pfizer MFG, Бельгия),суспензия для инъекцийПЭГТаксол (Bristol-Myers Squibb, США),концентрат для инфузийCremophor ELВифенд (Heinrich Mack Nachf.
GmbH &Co. KG, США), лиофилизат дляприготовления раствора для инфузийНатриевая сольсульфобутилового эфираЦДХитразол (Химфарм, Казахстан),Гидроксипропил-β-ЦДтаблеткиОбразованиетвердыхдисперсийВазапрстан (UCB Pharma GmbH,Германия), лиофилизат дляприготовления раствора для инфузийα-ЦДКалетра (Эбботт ГмбХ и Ко.КГ,Германия), таблеткиКоповидонЗелбораф (Roche, Швейцария), таблеткиМакроголОрунгал (Янссен-Силаг, Бельгия),капсулыАлимта (Lilly France S.A.S., Франция),Модификацияструктурылиофилизат для приготовления растворадля инфузийВалтрекс (GlaxoSmithKlinePharmceuticals, Польша), таблеткиТопотекан-актавис (S.C. Sindan-PharmaS.R. L., Румыния), лиофилизат дляприготовления раствора для инфузийСоляная кислота40Рис.
2. Структура липосомДля предотвращения опсонизации и поглощения липосом клеткамиретикулоэндотелиальной системы (РЭС) их поверхность модифицируютгидрофильными полимерами, в частности, ПЭГ, сшитым с молекуламифосфолипидов, которые формируют защитный слой и препятствуютраспознаванию везикул белками плазмы. Повышая осмотическое давление впримембраннойобласти,ПЭГпрепятствуетпоглощениюлипосоммакрофагами и обеспечивает доставку ЛВ в опухолевый очаг путемпассивного нацеливания. В результате отмечается значительное снижениеклиренса и увеличение продолжительности циркуляции липосом в крови [44,45].Направленная доставка противоопухолевых препаратов к опухолевымклеткам-мишеням является весьма многообещающим способом терапиизлокачественныхинъекционнымиследующиеновообразований.растворамипреимущества:ПоприменениевключениесравнениюслипосомальныхЛВвобычнымиЛФлипосомыимеетснижаетконцентрацию свободных препаратов в кровяном русле и препятствует ихферментативному разрушению и, следовательно, их быстрому выведениюпочками, за счет изменения фармакокиненетики и биораспределенияпрепарата снижается общая токсичность и возрастает терапевтическийиндекс; кроме того, липосомы преодолевают множественную лекарственную41устойчивость, они биодеградируемы и не вызывают иммунного ответа [35, 25, 48, 50, 52, 66, 69].Внастоящеевремязарубежомразработанцелыйрядпротивоопухолевых липосомальных препаратов, которые уже одобрены дляприменения в онкологической практике либо находятся на различных фазахклинических исследований:1.
Противоопухолевые антибиотики (применение − рак яичников и ракмолочной железы):а) Доксорубицин (Doxil, Caelyx, Myocet, Липодокс, ThermoDox);б) Даунорубицин (Daunoxome);в) Аннамицин (Annamycin).2. Соединение платины (применение – опухоли головы и шеи, рак легкого,яичка, молочной железы, кишечника):а) Цисплатин (Липоплатин, Platar).3. Препараты ретиноевой кислоты (применение – меланома):а) Третиноин (ATRA-VI);б) Алтраген (Altragen).4. Алкалоид (применение – острая лимфобластная лейкемия):а) Винкристин (Vincristin) [18, 19, 21].В НИИ ЭДиТО ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.
Блохина»Минздрава России и ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр»Минздрава России завершены доклинические исследования ЛП для ФДТ«Борхлорин липосомальный, лиофилизат для приготовления дисперсии дляинъекций 1,0 мг» и получено разрешение для проведения клиническихисследований [20]. На стадии доклинических исследований в НИИ ЭДиТОФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России находятсяследующие липосомальные ЛП:1.
ЛП для ФДТ:а) Тиосенс [72]; б) Фотодитазин [132].2. Цитостатики:42а) Араноза [33]; б) Лизомустин [108]; в) Митоксантрон [65]; г) Цифелин[40]; д) Цифетрелин [71].МицеллыМицеллы – это сферические коллоидные наночастицы, имеющиеразмер в пределах от 5 до 100 нм и супрамолекулярную конструкцию,которая образуется в водных средах из биосовместимых амфифильных блоксополимеров. В воде гидрофобная часть блок-сополимера самоассоциируетсяв полутвердую сердцевину или ядро с гидрофильным сегментом сополимера,образующего внешний слой (рис. 3) [101].Рис. 3.
Структура мицеллы (в сравнении со структурой липосомы)В результате гидрофобное ядро может служить резервуаром для ЛВ, нерастворимых в воде, обеспечивая им стабильность и предотвращая ихферментативную деградацию и инактивацию, в то время как внешнийгидрофильныйсегментзащищаетмицеллуотбыстрогоклиренса,предотвращая опсонизацию. При низкой концентрации в водной среде43амфифильныесополимеры представляют собой мономерывистинном растворе, но когда концентрация повышается, происходитагрегацияисамосборкавпределахузкогоокнаконцентрациииформируются мицеллы.Наиболее важным критерием для использования полимера в качествеструктурного компонента мицелл является его биосовместимость и/илибиодеградируемость.Выборполимерадлямицеллоснованнахарактеристиках как гидрофильного, так и гидрофобного блок-сополимера.
Внастоящее время для образования внешнего гидрофильного сегментамицеллы используют в основном ПЭГ с молекулярным весом от 2 до 15 кД.Дляобразованиягидрофобногоядраприменяютсяполиэфирыиполиаминокислоты, такие как полипропиленоксид, поли-D,L-молочнаякислота, поли-ε-капролактон и поли-L-аспарагиновая кислота [96, 104, 110,114].На сегодняшний день на различных стадиях клинических испытанийнаходятсяпрепаратыполимерныхмицелл,содержащиетакиепротивоопухолевые ЛВ, как доксорубицин (DOX-OXD, NK911), паклитаксел(Xyotax, Genexol-PM), цисплатин (Nanoplatin), Tookad а также другиеактивные терапевтические агенты [18, 19, 21].1.3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
