Диссертация (1141395), страница 11
Текст из файла (страница 11)
7).Таблица 7Состав модельных ЛФ ЛХС-1208ЛФ-1ЛФ-2ЛХС-1208 – 25 мгЛХС-1208 – 30 мгДМСО – 550 мгДМСО – 550 мгCremophor ELP – 2000 мгKollidon 17PF – 2000 мгВода для инъекций до 10 млВода для инъекций до 10 млОценивалииспользованиемвлияниепроцессаполиэфирсульфоновыхстерилизующей(ПЭС),фильтрациинейлоновых(Н)симембранных фильтров из целлюлозы ацетата (ЦА) на содержание ЛХС-1208в растворе. Содержание ЛХС-1208 до и после фильтрации определялиспектрофотометрически при длине волны 320±2 нм.Применение для проведения фильтрации ЦА-мембран, обладающихнизкимиадсорбционнымихарактеристиками,иПЭС-мембран,обеспечивающих высокую скорость потока и используемых в широкомдиапазоне значений рН (2–12), практически не повлияло на содержание ДВ врастворе (табл.
8). Фильтрация растворов модельных ЛФ через Н-мембраны,которые гидрофильны и химически устойчивы, привела к снижениюконцентрации ЛХС-1208 в обеих ЛФ более чем на 10%, что, вероятно,связано со значительной адсорбцией субстанции на данном типе фильтров.63Таблица 8Влияние фильтрации на содержание ЛХС-1208 в раствореСодержание ЛХС-1208 в растворе, % от теоретическогоНаименованиеЛФДофильтрацииПосле фильтрацииН-фильтрыПЭС-фильтрыЦА-фильтрыЛФ-199889897ЛФ-2100849997На основании результатов исследования по выбору материала дляпроведения процесса стерилизующей фильтрации раствора ЛХС-1208 вдальнейшихэкспериментахиспользовалиПЭС-фильтры,которыеобеспечивали минимальные потери ЛВ (около 1%). Для точной оценкиуровня потерь с целью учета этих данных при разработке в дальнейшемтехнологического регламента проводили оценку потерь после фильтрации 5серий концентрата (табл.
9). Анализ представленных данных показывал нато, что потери при фильтрации раствора ЛХС-1208 во всех полученныхсериях не превышают 1%.Таблица 9Потери ЛХС-1208 при фильтрации серий раствораСерия концентрата ЛХС-1208070214080214090414100414110414Потери, %1,00,90,70,70,764Изучение3.1.4.стабильности моделей ЛФ ЛХС-1208Стабильность представленных выше 2-х моделей ЛФ (табл. 7)исследовали во времени при хранении в холодильнике (температура (4±2)ºС)в течение 1 суток (табл. 10).
Анализировали свежеприготовленный растворЛХС-1208, через 1 час; 3 часа, через 1 сутки. Оценку стабильностипроводили по параметрам: внешний вид раствора, значение рН, содержаниеЛХС-1208в%отсвежеприготовленного. Оценкуколичественногосодержания ЛХС-1208 проводили спектрофотометрически при длине волны320±2 нм.При оценке результатов изучения стабильности двух модельных ЛФоказалось, что ЛФ-2, содержащая в своем составе Kollidon 17PF, стабильнапо указанным выше параметрам в течение 1 суток. В то время как ЛФ-1,содержащая в качестве солюбилизатора Cremophor ELP, хотя и сохраняланадлежащий внешний вид и значение рН, но при этом концентрация ДВ вданной ЛФ через 1 сутки снижалась; на основании этого была выбрана ЛФ-2.Таблица 10Исследование стабильности модельных ЛФ ЛХС-120801324ВнешнийвидрНСодержаниеЛХС-1208, %4,0-9898984,197ВнешнийвидрНСодержаниеЛХС-1208, %прозрачныйраствороранжевогоцветаВремяхранения, чЛФ-2прозрачныйрастворжелтогоцветаЛФ-14,0-1001001004,11003.2.
Разработка технологии получения ИЛФ ЛХС-12083.2.1. Оптимизация технологии получения раствора ЛХС-1208На предыдущем этапе исследований была выбрана модель ЛФ,содержащая 3 мг/мл – ЛХС-1208, 200 мг/мл – Kollidon 17PF и 55 мг/мл –65ДМСО.Наследующемэтапе исследованийнеобходимобылоотработать основные критические параметры технологического процесса, ккоторым относятся:1) скорость добавления раствора ЛХС-1208 в ДМСО к водному растворуKollidon 17PF;2) скорость перемешивания получаемого раствора.Скорость добавления раствора ЛХС-1208 в ДМСО к водному растворуKollidon 17PF так же как и скорость вращения пропеллерной мешалкиоказывало влияние на концентрацию ЛХС-1208 в растворе, получаемомпосле стерилизующей фильтрации (содержание ЛХС-1208 до и послефильтрации определяли спектрофотометрически при длине волны 320±2 нм).В связи с этим проводили ряд исследований для выбора оптимальныхзначений этих параметров, в которых варьировали скорость добавленияраствора ЛХС-1208 в ДМСО к водному раствору Kollidon 17PF в пределах от5 до 20 мл/мин и скоростью вращения пропеллерной мешалки от 200 до 800rpm (об/мин).
Выяснилось, что при скорости добавления раствора ЛХС-12085 мл/мин увеличение скорости вращения мешалки не оказывало влияния наконцентрацию ЛХС-1208 в конечном стерильном растворе (рис. 4).Увеличение скорости добавления раствора ЛХС-1208 до 10 мл/минпозволяло обеспечить необходимую концентрацию ДВ при скоростивращения мешалки 400 rpm (об/мин), 600 rpm (об/мин) и 800 rpm (об/мин).При повышении скорости добавления раствора ЛХС-1208 до 15 и 20 мл/минвне зависимости от скорости вращения мешалки добиться необходимогоуровня ЛВ в стерильном растворе не удается.На основании результатов проведенных экспериментов можно былосделать вывод, что в данных условиях наиболее приемлемыми являютсяследующие параметры технологического процесса:661)скоростьдобавленияраствора ЛХС-1208вДМСОкводномураствору Kollidon 17PF – 5 мл/мин, 10 мл/мин;2) скорость вращения пропеллерной мешалки – 400 rpm (об/мин), 600 rpm(об/мин) и 800 rpm (об/мин).Рис.
4. Изменение концентрации ЛХС-1208 в стерильном растворе в зависимости отпараметров полученияОптимизированная технология получения раствора ЛХС-1208К массе субстанции ЛХС-1208 – 2970 мг добавляют отмеренноеколичество ДМСО – 50 мл, перемешивают до получения прозрачногооранжевого раствора (раствор А). Отдельно готовят раствор Kollidon 17 PF вводе для инъекций. Массу субстанции Kollidon 17 PF – 192 г растворяют спомощью мешалки в отмеренном объеме воды для инъекций – 720 мл дополучения прозрачного слегка желтоватого раствора (раствор Б). Затем враствор Б, не убирая мешалки, приливают по частям раствор А. Скоростьдобавления раствора А к раствору Б – 5 мл/мин, 10 мл/мин.
Скоростьвращения пропеллерной мешалки – 400 rpm (об/мин), 600 rpm (об/мин) и 800rpm (об/мин). С целью стерилизации полученный раствор ЛХС-1208фильтруют через ПЭС-фильтры, имеющие размер пор 0,22 мкм.673.2.2. Оценка качества раствора ЛХС-1208 в процессе храненияПроведенныеранеепредварительныеисследованияпооценкеизменения качества раствора ЛХС-1208 при хранении его при температуре+(4±2)ºС показали, что данный раствор стабилен по показателям: внешнийвид, значение рН, содержание ЛХС-1208 в течение 1 суток.
Для оценкикачества в течение более длительного срока готовили раствор ЛХС-1208 изакладывали его на хранение при температуре +(4±2)ºС. Анализ проводилиежемесячно в течение 4-х месяцев по тем же показателям, что и ранее (табл.11).Представленные в табл. 11 данные позволяли утверждать, что хранениеразработанной ЛФ в форме раствора не позволяет обеспечить сохранениевсех параметров качества на первоначальном уровне. В частности, принеизменном внешнем виде и стабильном значении рН, за 4 месяцаконцентрация ЛХС-1208 в растворе снижалась (содержание ДВ падает на 4%от первоначального, определяли спектрофотометрически при длине волны320±2нм).Этотфактобуславливаетнеобходимостьприменениялиофилизации как высокотехнологичного метода стабилизации растворов инецелесообразность дальнейшего хранения раствора ЛХС-1208.Таблица 11Показатели качества раствора ЛХС-1208 в процессе храненияСрок хранения, мес01234Показатели качества раствора ЛХС-1208Внешний вид Значение рНКонцентрация ЛХС-1208, мг/мл3,92,953,92,95прозрачныйоранжевый3,92,93раствор4,02,894,02,83683.3.Разработкатехнологии лиофилизации ИЛФ ЛХС-12083.3.1.
Исследования по разработке методики лиофилизации ЛФ ЛХС-1208с Kollidon 17PFПредыдущие исследования показали, что ЛФ, содержащая Kollidon17PF в качестве солюбилизатора, не выдерживала длительного хранения (4мес.). В качестве способа ее стабилизации выбран метод лиофилизации,который обеспечивает сохранение физико-химической и фармакологическойактивности гидролитически неустойчивых, термолабильных веществ втечение длительного времени; а также позволяет легко переводить их висходноесостояние,удобноедляприменения,послевведениясоответствующего растворителя (вода, физиологический раствор и др.).Преимуществами лиофилизации являются:1) отсутствие воздействия высоких температур на ЛВ;2) сохранение структурной целостности и биологической активности ЛП;3) возможность быстро восстановить первоначальные свойства высушенноговещества, до исходного состояния, добавив соответствующий растворитель;4) снижение веса и объема препаратов;5) стерильное производство;6) увеличение срока хранения.Оптимальный режим лиофилизации концентрата ЛХС-1208 выбиралиэмпирически после проведения ряда экспериментов на сублимационнойсушке Minifast 10 и последующего физико-химического контроля готовогопродукта на основании проведенных исследований в разных режимах.При разработке оптимального режима сушки ЛХС-1208 в первуюочередь исследовали влияние температурного режима на качество готовогопродукта, в том числе его внешний вид, сохранность свойств вещества.Для разработки режима лиофилизации первоначально выбиралиусловия замораживания раствора ИЛФ ЛХС-1208, с этой целью проводили:определение температуры замораживания раствора; выбор способа69замораживания раствора; изучение влиянияпродолжительностизамораживания на качество конечного продукта.При разработке технологии лиофилизации для установления требуемойтемпературызамораживаниярастворанеобходимоопределитьэвтектическую температуру, имеющую конкретное значение для каждоговещества в случае эвтектикообразующих растворов или эвтектическую зонудля «стеклообразующих» веществ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
