Диссертация (1141395), страница 12
Текст из файла (страница 12)
Обычно температура замораживания длянадежности принимается на 5–10°С ниже эвтектической. Используемыйтермический способ определения эвтектической температуры наиболеепростой. В его основе лежит фиксирование температуры образца,замороженногонижеэвтектическойточки,впроцессемедленногооттаивания. На кривой измерения температуры материала при достиженииэвтектической точки, образуется плато, соответствующее времени, когдатепло, поступающее извне, не приводит к повышению температуры, арасходуется на плавление льда при данной эвтектической «концентрации»раствора.
Получить такую площадку можно только при достаточно большомсодержании вещества в растворе, поэтому этот метод применим не во всехслучаях [2].Методика определения эвтектической температуры раствора ИЛФЛХС-1208. ИЛФ ЛХС-1208 замораживают на полке сублимационнойустановки (начальная температура +(20–22) оС) до температуры (-40÷-45) оС.При достижении заданной температуры на препарате выдерживают в течение3 ч, далее включают нагрев до температуры +20 оС.При оттаивании наблюдалось расслоение замороженной ИЛФ ЛХС1208. Придостижениитемпературы(-30÷-25)°С в нижнем слоесублимационно высушенной массы образовывался раствор ярко-желтогоцвета.
Остальная сублимационно высушенная масса размораживалась притемпературе (-10÷-8) °С, что указывало на наличие 2-х зон эвтектики (рис. 5).Очевидно, более высокую эвтектическую зону имел водный раствор Kollidon7017PF, а при более низкой замерзал распределенный в нём раствор ЛХС1208 в ДМСО.Рис. 5. Замораживание ИЛФ ЛХС-1208Испытаны режимы сублимационных сушек с разной начальнойтемпературой препарата, разным временем выдержки при минусовойтемпературе,интенсивностьюнагреваиразличнойтемпературойдосушивания препарата.На продолжительность сублимационной сушки оказывает влияниетолщина слоя исходного раствора, а также время и температура досушиванияпрепарата.
При интенсификации процесса сублимационной сушки путемувеличения скорости подъема температуры до +10С/ч и повышениятемпературы при досушивании до +22оС наблюдалось снижение содержанияЛХС-1208 во флаконе ниже допустимых пределов. Снижение интенсивностиподогрева до 5С/ч и увеличение времени досушивания также необеспечивало гарантированное качество продукта.На основании экспериментальных исследований по сублимационнымсушкам предварительно был выбран следующий режим лиофилизации:ИЛФ ЛХС-1208 дозируют по 6 мл. Кассеты с флаконами помещают наполку сублимационной установки, подключают датчики, установленные вофлаконы, закрывают камеру сублимационной установки и начинаютзамораживание продукта.
Замораживание проводят при температуре (-4045)С. После достижения заданной температуры препарат выдерживают в71течение 2,5–3,5 ч. Контролируют температуру и продолжительностьзамораживания по регистрирующему устройству.Далее включают вакуумный насос. После включения вакуумногонасоса и выравнивания вакуума выдерживают около 12 ч и начинают нагревполок.
Максимально возможная скорость подъема температуры 2С/ч. Через1 ч после достижения температуры полок +20С включают инжекциювоздуха и доводят остаточное давление в камере до значения 40–50 Па.Температура препарата при досушивании не должна превышать +20 С.Продолжительностьсублимационнойдосушиваниясушкисоставляетпрепарата70-722–3часа.ч.ОбщееПовремяокончаниисублимационной сушки вакуум в сублимационной камере гасят чистым,профильтрованным воздухом, который поступает в камеру через системуфильтров.
Кассеты с препаратом выгружают из сублимационной камеры,закрывают крышками и передают на укупорку.3.3.2. Усовершенствование режима лиофилизации ИЛФ ЛХС-1208В результате визуальной оценки внешнего вида наработанных партийИЛФ ЛХС-1208 (с максимально возможным объемом заполнения флаконов –6 мл) согласно выбранному ранее режиму было обнаружено, что средиобщей массы лиофилизатов встречаются подтаявшие флаконы.
В связи сэтим было решено выбрать оптимальный объем наполнения флаконовраствором ЛХС-1208 и усовершенствовать режим его лиофилизации.Для проведения исследований использовали объемы наполненияфлаконов: 2, 3, 4, 5, 6 мл и различные режимы лиофилизации:1) с предварительным длительным (12 часов) замораживанием раствораЛХС-1208 в низкотемпературной камере при температуре -45С и установкойфлаконов на полки сублимационной сушки, предварительно охлажденных втечение 1 часа при температуре -47С (режим 1);2) без предварительного замораживания в низкотемпературной камере, сзамораживанием при температуре -45С на полках сублимационной сушки,72предварительноохлажденныхв течение 1 часа при температуре -47С(режим 2);3) без предварительного замораживания в низкотемпературной камере, сзамораживанием на полках сублимационной сушки при температуре -45Сбез их предварительного охлаждения (режим 3).Оценивалиэффективностьпредложенныхрежимовпоуровнюбракованной продукции (число подтаявших флаконов по отношению кобщему числу высушенных флаконов), который определяли визуально (рис.6).
В результате серии сублимационных сушек согласно трем режимам сразличным наполнением флаконов выяснилось, что при объемах наполнения2 и 3 мл режим лиофилизации не влиял на уровень бракованной продукции; вто же время критический объем наполнения флаконов, не позволяющимобеспечить отсутствие брака – 4 мл. На основании этих результатов вкачестве оптимального был выбран объем – 3 мл. Поскольку изменениережима замораживания не оказывало значительного влияния на уровеньбракованнойпродукции,былоприняторешениенеосуществлятьпредварительной заморозки раствора ЛХС-1208, а охлаждать препарат наполках сублимационной сушки без их предварительного охлаждения (режим3).Данный режим был отработан на сублимационной сушке Minifast 10(рис. 7). Проведение лиофилизации согласно выбранному режиму на даннойустановкеобеспечивалополучениекачественноголиофилизата,представляющего собой сухую пористую массу желтого цвета, из раствора,дозированного по 3 мл.Объем наполненияфлакона, мл7365Режим лиофилизации 3Режим лиофилизации 2Режим лиофилизации 14321010203040 %Уровеньбракованнойпродукции,50Рис.
6. Уровень бракованной продукции в сериях ЛХС-1208 в зависимости от объеманаполнения флаконов и режима лиофилизацииРис. 7. Температурный график режима лиофилизации раствора ЛХС-1208 насублимационной сушке Minifast 10743.3.3.Изучениестабильности раствора,полученногопослерастворения ИЛФ-лио ЛХС-1208Посколькулиофилизат,разработаннаякоторыйпередЛФЛХС-1208внутривеннымпредставляетвведениемсобойнеобходиморастворить в воде для инъекций, то следующей актуальной задачей сталоопределение стабильности раствора, полученного в результате растворения.Изменениепараметровкачествавпроцессехраненияразведенноголиофилизата нужно было учитывать, в частности, при проведениибиологических экспериментов.Таблица 12Оценка стабильности раствора, полученного послерастворения ИЛФ-лио ЛХС-1208Срок хранения, ч013824Внешний видпрозрачныйоранжевыйрастворПараметры качестваСодержание ЛХС-1208 отЗначение рНтеоретического, %3,8100,03,899,63,899,63,899,63,899,3В ходе эксперимента (табл.
12) оказалось, что раствор, полученныйпосле растворения лиофилизата ЛХС-1208, стабилен по показателямвнешний вид, значение рН и содержание действующего вещества в течениесуток. Больший срок хранения не рассматривался, поскольку разведенныелиофилизаты использовались для внутривенного введения. НезначительноеизменениесодержанияЛХС-1208впроцессехраненияраствора,полученного из ИЛФ-лио, укладывалось в ошибку спектрофотометрическогоопределения(~2%).Приведенныеданныепозволялипроводитьдоклинические исследования разработанной ИЛФ-лио, не опасаясь сниженияконцентрацииЛХС-1208лиофилизата растворителем.врастворе,полученномпослеразведения753.4.Технологическаясхема получения и состав ИЛФ-лио ЛХС-1208С использованием разработанной технологии был получен препарат«ЛХС-1208, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 9 мг»,который имел следующий состав (на 1 флакон):Активное вещество – ЛХС-12089 мгВспомогательные веществаКоллидон PF600 мг(ФС 42-1154-78 или Ph.Eur.
действующего издания)Диметилсульфоксид «хч» ТУ 6-09-38 18-89110 мгВ результате обобщения результатов исследования была предложенатехнологическаясхемаполученияИЛФ-лиоЛХС-1208(рис.8),представленная в лабораторном регламенте на производство готовой ЛФ.Технологическая схема получения состоит из следующих стадий:ВР-1. Подготовка воды.ВР-2. Санитарная обработка.ВР-3. Упаковка первичной тары.ТП-4. Получение стерильного раствора ЛХС-1208.ТП-5. Получение готового продукта.УМО-6. Упаковка и оформление готовой продукции.ОБО.
Обезвреживание отходов производства.ВР-1. Стадия подготовки воды заключается в получении воды дляинъекций из водопроводной воды с помощью двухступенчатой мембраннойустановкиобратноосмотическойфильтрацииУВОИ-М-Ф/1812(А-1),производительностью 25-30 л/час.ВР-2.Стадиясанитарнойобработкивключаетподготовку:дезинфицирующих и моющих растворов, помещений и оборудования,технологической одежды и персонала.ВР-3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
