Диссертация (1141395), страница 13
Текст из файла (страница 13)
Стадия упаковки первичной тары включает подготовку:флаконов, пробок, колпачков.76ВР-2.1. Подготовка воздухаВР-2.2. Подготовкадезинфицирующих имоющих растворовВР-2.3. Подготовкапомещений и ооборудованияВР-1. Подготовкаводыв канализациюПромстокВР-2. Санитарнаяобработкапроизводствав атмосферуПотериВР-2.4. Подготовкатехнологической одеждыВР-2.5. ПодготовкаперсоналаперсоналаВР-3.1. ПодготовкафлаконовВР-3.2. Подготовка пробокс ВР.1.ВР-3.
Упаковкапервичной тарыВР-3.3. Подготовкаколпачковв канализациюПромстокНа свалкуОтходыТП-4.1. ПриготовлениераствораполивинилпирролидонаТП-4.2. Приготовлениераствора ЛХС-1208ТП-4.3. Фильтрацияраствора ЛХС-1208В канализациюПотериТП-4. Получениестерильногораствора ЛХС1208На сжиганиеОтходыКт, КхТП-4.4. Розлив во флаконыраствора ЛХС-1208На сжиганиеОтходыТП-5.1. ЗамораживаниеТП-5.2.
СублимационнаясушкаТП-5.3. Укупорка флаконови обжим колпачкамиУМО-6.1. Просмотрготовой продукцииТП-5. Получениеготовогопродукта; Кт, КхУМО-6. Упаковкаи оформлениеготовойпродукции; Кт, КхВ канализациюПотериОтходыНа сжиганиессссссссжиганиеВ канализациюПотериУМО-6.2. МаркировкаНа склад готовой продукцииОБО. Обезвреживаниеотходов производстваРис. 8. Технологическая схема получения ИЛФ-лио ЛХС-120877ТП-4. Получение стерильного раствораЛХС-1208.Кмассесубстанции ЛХС-1208 – 2970 мг добавляют отмеренное количество ДМСО –50 мл, перемешивают до получения прозрачного оранжевого раствора(раствор А). Отдельно готовят раствор Kollidon 17 PF в воде для инъекций.Массу субстанции Kollidon 17 PF – 192 г растворяют с помощью мешалки вотмеренном объеме воды для инъекций – 720 мл до получения прозрачногослегка желтоватого раствора (раствор Б).
Затем в раствор Б, не убираямешалки, приливают по частям раствор А. С целью стерилизацииполученныйрастворЛХС-1208фильтруютподвакуумомнафильтровальной установке «Stericup» с размером пор фильтра 0,22 мкм,затем проводят розлив во флаконы с помощью дозатора.ТП-5. Стадия Получение готового продукта включает: замораживаниеи сублимационная сушка на полках сублимационной сушки Minifast 10,укупорка флаконов с помощью гидравлического устройства, обжимколпачками с помощью закаточной машины.УМО-6.
Стадия упаковки и оформления готовой продукции включает:просмотр готовой продукции и маркировка.ЗАКЛЮЧЕНИЕВ связи с гидрофобными свойствами субстанции ЛХС-1208, а также схорошей растворимостью ее в ДМСО, определили максимально возможнуюконцентрацию ЛХС-1208 в данном органическом растворителе. Онасоставила 7%, что позволило вводить в состав ЛФ минимальное количествоДМСО (5%).Изучена растворимость субстанции ЛХС-1208 с использованиемразличных солюбилизаторов – Cremophor ELP, Kolliphor HS15, Kollidon 17PF. Подобраны составы модельных ЛФ ЛХС-1208 с использованием такихсолюбилизаторов как Cremophor ELP, Kolliphor HS15, Kollidon 17PF, которыеобеспечивают концентрацию ДВ на уровне 0,2–0,3%, и стабильны в растворевтечение1суток.спектрофотометрическиприСодержаниедлиневолныЛХС-1208320±2нм.определялиОднакопри78исследованиимоделиЛФ содержащейKolliphorHS15,наинтактных мышах выявлена высокая токсичность данного солюбилизатора,что заставило отказаться от его применения.Изучена стабильность выбранных модельных ЛФ ЛХС-1208 сCremophor ELP и Kollidon 17PF в процессе хранения.
Модель ЛФ с Kollidon17PFпофизико-химическимпараметрамотобранадляпроведениядальнейших исследований, также определены потери ДВ при фильтрациираствора ЛХС-1208, которые не превышают 1%.ОптимизированатехнологияполученияраствораЛХС-1208выбранного ранее состава: определена оптимальная скорость добавленияраствора ЛХС-1208 в ДМСО к водному раствору Kollidon 17 PF, котораясоставила – 5 мл/мин, 10 мл/мин и скорость вращения пропеллерноймешалки – 400 rpm (об/мин), 600 rpm (об/мин) и 800 rpm (об/мин).Оценено изменение качества раствора ЛХС-1208 в процессе хранения втечение 4 месяцев и установлено, что за этот промежуток времени такиепоказатели качества как внешний вид и значение рН остаются неизменными,а содержание ДВ снижается на 4% от первоначального.Использованная методика лиофилизации модельной ЛФ ЛХС-1208 сKollidon 17PF, показала, что данная ЛФ может быть сублимирована ссохранениемпервоначальныхкачественныхиколичественныххарактеристик.
Разработан режим сублимационной сушки ЛФ ЛХС-1208, длякоторого установлена требуемая температура замораживания раствора сучетом наличия 2-х зон эвтектики: раствор ЛХС-1208 в ДМСО (-30÷-25) °С,водный раствор Kollidon 17PF (-10÷-8) °С.Врезультатесерииэкспериментоввыбраноптимальныйтемпературный режим лиофилизации, не требующий предварительногозамораживания в низкотемпературной камере, с замораживанием на полкахсублимационной сушки при температуре -45С без их предварительногоохлаждения, а также определен наиболее приемлемый объем заполненияфлаконов, составивший 3 мл.79Глава4.Разработкаметодик контроля качества ИЛФ-лио ЛХС-12084.1.
Разработка методики ТСХ для качественного анализа ИЛФ-лиоЛХС-1208Цельюнастоящегоисследованияявляласьразработкаметодикхроматографического определения компонентов ИЛФ-лио ЛХС-1208. Взадачи исследования входило сравнение скорости перемещения этихкомпонентов в разных хроматографических системах на разных пластинках ивыбор оптимальных систем для разделения.Для хроматографии использовали пластинки «Sorbfil» ПТСХ-АФ-А(тип сорбента – силикагель СТХ-1ВЭ, зернение – 8-12 мкм, толщина слоя –100 мкм, связующее вещество – силиказоль, тип подложки – алюминий,размер пластин – 10х15 см), а также стеклянные камеры размером 20 х 10 х10 см с притертыми крышками.Подготовка хроматографической камерыПодвижную фазу готовят в отдельной емкости путем смешиваниявыбранных растворителей и переливают в камеру, выложив внутренниестенки фильтровальной бумагой, смоченной в элюенте. Плотно закрываюткамеру крышкой и оставляют на 25-30 мин для насыщения камеры парамиэлюента.Подготовка йодной камерыНа дно эксикатора устанавливают тигель, в который насыпаюткристаллы йода 1,0 г, оставляют на 10-15 мин для возгонки йода.4.1.1.
Методика ТСХ-анализа ЛХС-1208 и Kollidon 17 PFПриготовление раствора исследуемого образца ИЛФ-лио ЛХС-1208К содержимому флакона ИЛФ-лио ЛХС-1208 добавляют 9 мл ДМСО иперемешивают. Концентрация ЛХС-1208 в полученном образце 1,0 мг/мл.Приготовление стандартных образцов веществ-свидетелей (СОВС)СОВС-1 – раствор ЛХС-1208 в ДМСО 1,0 мг/мл. Навеску ЛХС-1208 1,0 мграстворяют в 1 мл ДМСО.80СОВС-2 – раствор Kollidon 17PF в ДМСО 67,0 мг/мл.
Навеску Kollidon17PF 67,0 мг растворяют в 1 мл ДМСО.Методика проведения анализаНа линию старта хроматографической пластинки наносят по 5 мклисследуемого образца ИЛФ-лио ЛХС-1208 (содержание ЛХС-1208 внаносимой пробе 5,0 мкг, Kollidon 17PF – 335,0 мкг) и СОВС: ЛХС-1208(СОВС-1 – 5,0 мкг) и Kollidon 17PF (СОВС-2 – 335,0 мкг).После подсушивания на воздухе в течение 10-15 мин. пластинку снанесеннымипробамипомещаютвхроматографическуюпредварительно насыщенную смесью бензол/спирт 95%камеру,(1:1), плотнозакрывают крышкой и хроматографируют восходящим способом. Когдарасстояние от фронта растворителей до конца пластины составляет 1 см, т.е.после достижения фронтом элюента линии финиша (пробег 12 см),пластинку вынимают из камеры и высушивают в потоке теплого воздуха дополного удаления запаха растворителя.Рис.
9. Вид хроматограммы: система бензол/спирт 95% (1:1):1 – исследуемый образец ИЛФ-лио ЛХС-1208, 2 – СОВС-1, 3 – СОВС-281ЛХС-1208 идентифицируют на пластинкевизуальнопохарактерному желтому пятну (Rf=0,66) без использования специфическихреактивов. Для обнаружения Kollidon 17PF (Rf=0) пластинку помещают вкамеру, насыщенную парами йода, и выдерживают около 1 мин до появлениясветло-желтого пятна на старте (рис. 9).4.1.2. Методика ТСХ-анализа Kollidon 17 PFПриготовление раствора исследуемого образца ИЛФ-лио ЛХС-1208К содержимому флакона ИЛФ-лио ЛХС-1208 добавляют 9 мл ДМСО иперемешивают. Концентрация ЛХС-1208 в полученном образце 1,0 мг/мл.Приготовление стандартных образцов веществ-свидетелей (СОВС)СОВС-2 – раствор Kollidon 17PF в ДМСО 67,0 мг/мл. Навеску Kollidon 17PF67,0 мг растворяют в 1 мл ДМСО.Методика проведения анализаНа линию старта хроматографической пластинки наносят по 5 мклисследуемого образца ИЛФ-лио ЛХС-1208 (содержание ЛХС-1208 внаносимой пробе 5,0 мкг, Kollidon 17PF – 335,0 мкг) и СОВС Kollidon 17PF(СОВС-2 – 335,0 мкг).После подсушивания на воздухе в течение 10-15 мин.
пластинку снанесеннымипробамипомещаютвхроматографическуюкамеру,предварительно насыщенную смесью спирт 95% /25% аммиак (3:2), плотнозакрывают крышкой и хроматографируют восходящим способом. Когдарасстояние от фронта растворителей до конца пластины составляет 1 см, т.е.после достижения фронтом элюента линии финиша (пробег 12 см),пластинку вынимают из камеры и высушивают в потоке теплого воздуха дополного удаления запаха растворителя.Для обнаружения Kollidon 17PF (Rf=0,69) пластинку помещают вкамеру, насыщенную парами йода, и выдерживают около 1 мин до появлениясветло-желтого пятна на старте (рис. 10).82Рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
