Диссертация (1141395), страница 17
Текст из файла (страница 17)
Испытание на «однородность дозирования»проводили способом количественного определения содержания ЛХС-1208 поотдельности в каждом отобранном образце препарата. С этой цельюотбирали случайным образом по 10 флаконов от испытуемой серии. Каждыйиз полученных результатов выражали в процентах от номинальногосодержания действующего вещества в одном флаконе (100%) – 9,3 мг длясерии 090414; 9,4 мг для серии 100414; 9,5 мг для серии 110414. СогласноОФС.1.4.2.0008.15 «Однородность дозирования», для 10 отобранных единицанализа отклонение от номинала не должно превышать 15% [17].Из результатов, представленных в табл.
22, видно, что содержаниеЛХС-1208 во флаконе для 3 наработанных серий препарата находилось впределах 95 – 109% от номинала, что укладывается в допустимые нормыотклонения.Средняя масса содержимого флакона. Определение средней массыпроводили на 20 флаконах каждой серии. Согласно требованию нормативнойдокументациидопускаетсяотклонениеотсреднеймассы±10%(ОФС.1.4.2.0009.15 «Однородность массы дозированных лекарственныхформ») [17].Средняя масса содержимого флаконов указанных серий колебалась впределах от 0,620 г до 0,760 г (табл. 22). При этом номинальная массасодержимого флакона 0,750 г.рН. Определение проводили потенциометрически согласно ГФ XIII Т.1.
[16].Предварительно к содержимому флакона добавляли 10 мл воды дляинъекций и перемешивали в течение 10 мин до образования однороднойдисперсии. Для всех наработанных серий ИЛФ-лио ЛХС-1208 значение рНнаходилось в диапазоне 3,5–4,5.104Таблица 22Стандартизация ИЛФ-лио ЛХС-1208 по критериям «Количественноеопределение» и «Однородность дозирования»Серия090414100414110414№образца123456789101234567891012345678910Оптическаяплотность1,1651,1631,1651,1621,1661,1671,1621,1631,1621,1661,1811,1821.1781,1821,1861,1851,1751,1771,1831,1821,1921,1961,1931,1901,1951,1961,1921,1961,1931,190СодержаниеЛХС-1208,мг/флакон9,329,319,329,309,339,349,309,319,309,339,459,469,439,469,499,489,409,429,479,469,549,579,559,529,569,579,549,579,559,52СодержаниеЛХС-1208 в %от номинала100,21100,10100,21100,00100,32100,43100,00100,10100,00100,32100,53100,63100,31100,63100,95100,85100,00100,21100,74100,63100,42100,73100,52100,21100,63100,73100,42100,73100,52100,21Метрологическиехарактеристикиn=10; f=9; хср=9,316;S2=1,84×10-4;S=1,35×10-2;Sхср.=4,27×10-3;t (95%,9)=2,26;∆х=0,009; ε=0,10%n=10; f=9; хср=9,452;S2=6,96×10-4;S=2,64×10-2;Sхср.=8,35×10-3;t (95%,9)=2,26;∆х=0,019; ε=0,20%n=10; f=9; хср=9,549;S2=3,30×10-4;S=1,81×10-2;Sхср.=5,72×10-3;t (95%,9)=2,26;∆х=0,129; ε=1,35%Потеря в массе при высушивании.
Во всех исследованных образцах потеряв массе при высушивании не превышала значения 7%.Спецификация на «ЛХС- 1208, лиофилизат для приготовления растворадля инъекций 9 мг» представлена в прил. 1.105Таблица 23Стандартизация ИЛФ-лио ЛХС-1208 по критерию «Средняя массасодержимого флакона»№флакона1234567891011121314151617181920090414М, гО, %0,630-0,20,630-0,20,635+0,60,632+0,20,626-0,80,627-0,60,622-1,40,634+0,50,641+1,60,626-0,80,629-0,30,639+1,30,632+0,20,627-0,60,623-1,30,637+1,00,634+0,50,629-0,30,637+1,00,630-0,2Мср=0,631 гСерия100414М, гО, %0,716-1,00,717-0,80,712-1,50,720-0,40,718-0,70,730+1,00,735+1,70,722-0,10,730+1,00,717-0,80,715-1,10,720-0,40,731+1,10,719-0,60,725+0,30,730+1,00,729+0,80,720-0,40,722-0,10,731+1,1Мср= 0,723 г110414М, гО, %0,757+0,30,748-0,90,751-0,50,760+0,70,746-1,20,758+0,40,767+1,60,763+1,00,759+0,50,753-0,30,759+0,50,757+0,30,752-0,40,751-0,50,747-1,00,746-1,20,749-0,80,758+0,40,754-0,20,764+1,2Мср= 0,755 гПримечание: М – масса содержимого флакона,Мср – средняя масса содержимого,О – отклонение от средней массы.5.2.
Изучение стабильности ИЛФ-лио ЛХС-1208 при храненииНаработанные 3 серии ЛФ «ЛХС-1208, лиофилизат для приготовленияраствора для инъекций 9 мг» (090414, 100414, 110414) были заложены нахранениедляустановлениясрокагодности.Препаратхраниливхолодильнике при температуре (4±2)ºС.Оценку качества препарата в первый год хранения проводили черезкаждые 3 месяца, на втором году хранения – через каждые 6 месяцев.Результаты изучения стабильности ЛФ «ЛХС-1208, лиофилизат дляприготовления раствора для инъекций 9 мг» представлены в табл. 24.106Таблица 24Анализ ИЛФ-лио ЛХС-1208 в процессе храненияПараметркачестваПределы попроекту НДОписаниеСухая пористаямасса желтогоцветаРастворимостьПридобавлении ксодержимомуфлаконанеменее 2,8 млводыдляинъекцийиперемешивании в течение 10миндолженобразовыватьсяоднородныйраствороранжевогоцвета.СодержаниеЛХС-1208 вофлаконе, мг8,1-9,9Потеря в массепривысушивании,%Не более 7,0рНСрокхранения,мес.036912182403691218240369121824036912182403691218243,5-4,5Серия ИЛФ-лиоЛХС-12080904141004141104149,449,429,429,419,409,409,439,549,579,559,529,569,569,544,24,43,94,14,03,93,84,34,13,94,03,83,73,6Сухая пористаямасса желтогоцветаПри добавлениик содержимомуфлакона 2,8 млводыдляинъекцийиперемешиваниив течение 10 минобразовывалсяоднородныйраствороранжевогоцвета.9,349,359,319,329,349,339,33Не более 7,04,13,83,63,73,73,63,7Из табл.
24 видно, что при анализе качества серий ИЛФ-лио ЛХС-1208в процессе хранения не наблюдались значимые изменения в показателяхкачества,заложенныхвпроектеНД.Наоснованиипроведенныхисследований устанавливается срок годности для препарата «ЛХС-1208,107лиофилизатдляприготовленияраствора для инъекций 9 мг» равный2 года.
Изучение стабильности и срока годности препарата серий 090414,100414, 110414 продолжаются.ЗАКЛЮЧЕНИЕДля стандартизации ИЛФ-лио ЛХС-1208 согласно ГФ XIII выбраныкритерии, по которым следует контролировать качество препарата послеполучения и в процессе хранения. К данным критериям относятся: описание,растворимость, подлинность, количественное определение, однородностьдозирования, средняя масса содержимого флакона, рН, потеря в массе привысушивании.
Разработан проект НД на ЛФ «ЛХС-1208, лиофилизат дляприготовления раствора для инъекций 9 мг».Изучение стабильности по выбранным параметрам качества трех серийИЛФ-лио ЛХС-1208 при хранении позволило установить срок годностипрепарата не менее 2 лет.108ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕЗа последние десятилетия достигнуты значительные успехи всовершенствовании технологий выявления и лечения злокачественныхновообразований, однако эта патология остается одной из самых сложныхпроблем во всех странах мира. Актуальным направлением исследованийявляетсясозданиевысокоэффективныхоригинальныхотечественныхпротивоопухолевых препаратов, что отчасти поспособствует решениюосновной задачи здравоохранения России – увеличению продолжительностижизни и снижению смертности населения. Одной из многообещающих группЛП в этом отношении являются индолокарбазолы и их производные,способные инициировать различные пути гибели опухолевых клеток.В НИИ ЭДиТО ФГБУ «НМИЦ онкологии им.
Н.Н. Блохина»МинздраваРоссиипроводилсяскринингсредипроизводныхиндолокарбазола, в результате в качестве одного из перспективныхпроизводныхвыбранпрепаратЛХС-1208–6-амино-12-(1-α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3a]-пирроло[3,4с]карбазол-5,7-дион, который нерастворим в воде и растворим в растворим в ДМСО и ДМФА. ЦельюнастоящегоисследованияявлялосьсозданиеИЛФ-лиоданногопротивоопухолевого соединения.На первоначальном этапе работы были подобраны составы модельныхЛФ ЛХС-1208 с использованием таких солюбилизаторов как Cremophor ELP,Kolliphor HS15, Kollidon 17PF, которые обеспечивают концентрацию ДВ науровне 0,2-0,3%, и стабильны в растворе в течение 1 суток. СодержаниеЛХС-1208 определяли спектрофотометрически при длине волны 320 ± 2 нм.Однако при исследовании состава, содержащего Kolliphor HS15, наинтактных мышах выявлена высокая токсичность данного солюбилизатора,что заставило отказаться от его применения.109Изучена стабильность выбранных модельных ЛФ ЛХС-1208 сCremophor ELP и Kollidon 17PF в процессе хранения.
Модель ЛФ с Kollidonпо17PFфизико-химическимпараметрамотобранадляпроведениядальнейших исследований.Оценено изменение качества раствора ЛХС-1208 в процессе хранения втечение 4 месяцев и установлено, что за этот промежуток времени такиепоказатели качества как внешний вид и значение рН остаются неизменными,а содержание ДВ снижается на 4% от первоначального.Использованная методика лиофилизации модельной ЛФ ЛХС-1208 сKollidon 17PF, показала, что данная ЛФ может быть сублимирована ссохранениемпервоначальныхкачественныхиколичественныххарактеристик. В результате серии экспериментов выбран оптимальныйтемпературный режим лиофилизации, не требующий предварительногозамораживания, и определен наиболее приемлемый объем заполненияфлаконов – 3 мл.На следующем этапе исследования разрабатывали методики химикофармацевтического анализа для контроля качества ИЛФ-лио ЛХС-1208.
Врезультате проведенных исследований разработаны методики качественногоТСХ-анализа и количественного спектрофотометрического определенияЛХС-1208 в ИЛФ и ИЛФ-лио.Определеныоптимальныеусловияхроматографированияипредложены системы растворителей, обеспечивающие наилучшее разделениекомпонентов ЛФ. Для качественного анализа компонентов ИЛФ-лио ЛХС1208 выбраны две системы растворителей: бензол/спирт 95% (1:1) – дляобнаружения ЛХС-1208 (Rf=0,63), спирт 95% /25% аммиак (3:2) – дляобнаружения Kollidon 17 PF (Rf=0,69). Проведена оценка пригодностиуказанных хроматографических систем.При изучении абсорбционных характеристик ЛХС-1208 выявлено, чтоспектрпоглощенияраствораЛФ-лиоЛХС-1208идентиченспектру110поглощения субстанции ЛХС-1208по положению максимумов и формекривой.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
