Диссертация (1141395), страница 18
Текст из файла (страница 18)
Установлено, что ВВ, входящие в состав ЛФ, и ДМФА,используемый в качестве растворителя и раствора сравнения, практически непоглощают излучение в области максимумов поглощения ЛХС-1208. Вкачестве рабочей длины волны для анализа ЛХС-1208 в ИЛФ и ИЛФ-лиовыбрана полоса поглощения средней интенсивности с максимумом 320 нм.Поглощение спиртового раствора ЛХС-1208 подчиняется закону БугераЛамберта-Бера: линейная зависимость значения оптической плотности отконцентрации ЛХС-1208 показана в интервале концентраций от 0,003 мг/млдо0,010мг/мл.Ошибкаспектрофотометрическогоопределенияконцентрации ЛХС-1208 в ИЛФ до и после лиофилизации составила менее2%.
При помощи валидационной оценки установлено, что разработаннаяметодика количественного анализа ЛХС-1208 является специфичной,линейной, правильной и прецизионной.Для стандартизации ИЛФ-лио ЛХС-1208 согласно ГФ XIII выбраныкритерии, по которым следует контролировать качество препарата послеполучения и в процессе хранения. К данным критериям относятся: описание,растворимость, подлинность, количественное определение, однородностьдозирования, средняя масса содержимого флакона, рН, потеря в массе привысушивании. Изучение стабильности по выбранным параметрам качестваэкспериментальных серий ИЛФ-лио ЛХС-1208при хранении позволилоустановить срок годности препарата не менее 2 лет.
Разработаны проект НДна «ЛХС-1208, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 9 мг»(прил. 1) и лабораторный регламент на производство готовой ЛФ (прил. 2), атакже получен патент РФ на изобретение «Противоопухолевое средство» №RU 2572691 C1 (прил. 3).111ОБЩИЕ ВЫВОДЫ1. По результатам исследований предложен оптимальный состав и разработанатехнология получения стабильной при хранении лекарственной формы«ЛХС-1208, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 9 мг».2.
Разработаны методики химико-фармацевтического анализа для контролякачества лиофилизированной инъекционной лекарственной формы ЛХС1208:− Разработанаивалидированаметодикаколичественногоспектрофотометрического анализа ЛХС-1208 в составе лиофилизированнойинъекционной лекарственной формы при длине волны 320±2 нм сиспользованием стандартного образца.− РазработанаметодикакачественногоТСХ-анализакомпонентовлекарственной формы ЛХС-1208 с использованием хроматографическихпластинок «Sorbfil».Для качественного анализа компонентов лиофилизированной инъекционнойлекарственной формы ЛХС-1208 выбраны две системы растворителей:бензол/спирт 95% (1:1) – для обнаружения ЛХС-1208 (Rf=0,66), спирт 95%/25% аммиак (3:2) – для обнаружения Kollidon 17 PF (Rf=0,69).
Проведенаоценка пригодности указанных хроматографических систем.3. Определены показатели оценки качества и проведена стандартизацияразработанной лиофилизированной инъекционной лекарственной формыЛХС-1208.Правильностьвыборатехнологическихрешенийприпроизводстве лабораторных серий препарата подтверждена аналитическимиданными,характеризующимистандартностьистабильностьготовойпродукции в течение 2 лет хранения при температуре не выше (4±2)ºС.4. На основании результатов исследований разработаны проект нормативнойдокументации на «ЛХС-1208, лиофилизат для приготовления раствора дляинъекций 9 мг» и лабораторный регламент на производство готовой112лекарственнойформы,атакжеполучен патент РФ на изобретение«Противоопухолевое средство» № RU 2572691 C1.113СПИСОК СОКРАЩЕНИЙFDA – Food and Drug Administration, Американский комитет по контролю запищевыми продуктами и средствами медицинского назначенияGMP – Good Manufacturing Practice, надлежащая производственная практикаICH–InternationalConferenceonHarmonization,Международнаяконференция по гармонизации технических требований к регистрациилекарственных препаратов для человекаJP – Japanese Pharmacopeia, Японская фармакопеяLLC – lung Lewis carcinoma, эпидермоидная карцинома легких ЛьюисаPDA – Parenteral Drug Association, Американская ассоциация парентеральныхлекарственных средствPh Eur – European Pharmacopoeia, Европейская фармакопеяUSP-NF – United States Pharmacopeia and National Formulary, ФармакопеяСША и Национальный ФормулярБХМН (BiCNU) – бисхлорнитрозомочевинаВВ – вспомогательное веществоВМС – высокомолекулярные соединенияГЛБ – гидрофильно-липофильный балансГФ – Государственная ФармакопеяДВ – действующее веществоДМСО – диметилсульфоксидДМФА – диметилформамидИЛФ – инъекционная лекарственая формаИЛФ-лио – лиофилизированная инъекционная лекарственная формаККМ – критическая концентрация мицеллообразованияЛВ – лекарственное веществоЛП – лекарственный препаратЛУК – ледяная уксусная кислотаЛФ – лекарственая форма114ЛФ-лио – лиофилизированная лекарственная формаMм – молярная массаН-фильтры – нейлоновые мембранные фильтрыНД – нормативная документацияПАВ – поверхностно-активное веществоПВП – поливинилпирролидонПДК – предельно допустимая концентрацияПЭГ – полиэтиленгликольПЭО – полиэтиленоксидПЭС-фильтры – полиэфирсульфоновые мембранные фильтрыРЭС – ретикулоэндотелиальная системаСК – структурообразующий компонентСО – стандартный образецСОВС – стандартный образец вещества-свидетеляТД (ТДС) – твердые дисперсии (твердые дисперсные системы)ТРО – торможение роста опухолиТСХ – тонкослойная хроматографияТУ – технические условияУПЖ – увеличение продолжительности жизниФДТ – фотодинамическая терапияФС – фармакопейная статьяЦА-фильтры – мембранные фильтры из целлюлозы ацетатаЦД – циклодекстринЭСП – электронный спектр поглощения115СПИСОК ИЛЛЮСТРАЦИОННОГО МАТЕРИАЛАСписок рисунковРисунок 1 – Общая формула производного индолокарбазола ЛХС-1208, где y – NH2,x1 = x2 – H, z – H; Gly – арабиноза………………………………………………………...16Рисунок 2 – Структура липосом……………………………………………………………40Рисунок 3 – Структура мицеллы (в сравнении со структурой липосомы)……………… 42Рисунок 4 – Изменение концентрации ЛХС-1208 в стерильном растворе взависимости от параметров получения…………………………………………………….
66Рисунок 5 – Замораживание ИЛФ ЛХС-1208……………………………………………..70Рисунок 6 – Уровень бракованной продукции в сериях ЛХС-1208 в зависимости отобъема наполнения флаконов и режима лиофилизации………………………………….73Рисунок 7 – Температурный график режима лиофилизации раствора ЛХС-1208 насублимационной сушке Minifast 10………………………………………………………..73Рисунок 8 – Технологическая схема получения ИЛФ-лио ЛХС-1208…………………..76Рисунок 9 – Вид хроматограммы: система бензол/спирт 95% (1:1).................................80Рисунок 10 – Вид хроматограммы: система спирт 95% /25% аммиак (3:2)...................... 82Рисунок 11 – Оценка пригодности системы бензол/спирт 95% (1:1) длякачественного анализа ЛХС-1208.........................................................................................86Рисунок 12 – Оценка пригодности системы спирт 95% /25% аммиак (3:2)для качественного анализа Kollidon 17PF............................................................................87Рисунок 13 – ЭСП субстанции ЛХС-1208 (0,0006% раствор в ДМФА)………………88Рисунок 14 – ЭСП раствора ЛФ-лио ЛХС-1208 (0,0006% раствор в ДМФА)………...89Рисунок 15 – ЭСП раствора Cremophor ELP с ДМСО в ДМФА…………………………90Рисунок 16 – ЭСП раствора Kollidon 17PF в ДМФА……………………………………..90Рисунок 17 – Зависимость величины оптической плотности от концентрациирастворов ЛХС-1208 в ДМФА при λmax 320 нм………………………………………….91Рисунок 18 – Графическое изображение регрессионной прямой линейности методикиколичественного анализа ЛХС-1208 в ЛФ при 320 нм…………………………………...97Список таблицТаблица 1 – Методы повышения растворимости для гидрофобных итруднорастворимых фармацевтических субстанций……………………………………..21Таблица 2 – Препараты для парентерального применения с ВМС……………………… 32116Таблица 3 – Применение ВВ в производстве ЛФ гидрофобных и труднорастворимыхфармацевтических субстанций……………………………………………………………..39Таблица 4 – Модельные составы ЛФ ЛХС-1208 с Cremophor ELP……………………...58Таблица 5 – Модельные составы ЛФ ЛХС-1208 с Kolliphor HS15……………………… 59Таблица 6 – Модельные составы ЛФ ЛХС-1208 с Kollidon 17 PF……………………….
61Таблица 7 – Состав модельных ЛФ ЛХС-1208……………………………………………62Таблица 8 – Влияние фильтрации на содержание ЛХС-1208 в растворе……………….63Таблица 9 – Потери ЛХС-1208 при фильтрации серий раствора………………………... 63Таблица 10 – Исследование стабильности модельных ЛФ ЛХС-1208………………….. 64Таблица 11 – Показатели качества раствора ЛХС-1208 в процессе хранения………….67Таблица 12 – Оценка стабильности раствора, полученного послерастворения ИЛФ-лио ЛХС-1208………………………………………………………….. 74Таблица 13 – Эффективность подвижной фазы при ТСХ-анализе ИЛФ-лио ЛХС-1208на хроматографических пластинках Sorbfil…………………………….............................83Таблица 14 – Проверка соблюдения закона Бугера-Ламберта-Бера для растворовЛХС-1208 в ДМФА при λmax 320 нм……………………………………………………….91Таблица 15 – Результаты количественного определения ЛХС-1208 в ИЛФ……………93Таблица 16 – Результаты количественного определения ЛХС-1208 в ИЛФ-лио……….
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
