Диссертация (1141395), страница 6
Текст из файла (страница 6)
ЛФ для внутривенного применения мелфалана предусматриваетрастворение его в спиртовом растворе соляной кислоты ex tempore.Фармакокинетические исследования при внутривенном введении в дозе0,6 мг/кг массы тела подтвердили его высокую биодоступность в видерастворимой формы. В настоящее время мелфалан (в форме гидрохлорида)выпускается как «Алкеран, лиофилизированный порошок для приготовленияраствора для инъекций 50 мг», который содержит Kollidon 12 PF.
В качестверастворителяиспользуюткомплексныйрастворитель,состоящийизследующих компонентов: натрия цитрат, пропиленгликоль, спирт 95% иводу для инъекций. Внутривенное введение Алкерана в высоких дозах (странсплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без нее) в качествепервой линии терапии или для консолидации ремиссии после стандартнойцитостатической химиотерапии приводит к полной ремиссии у 50%пациентов с множественной миеломой [29].Из-за плохого качества инъекционной ЛФ был снят с производствапрепарат сарколизин (отечественный аналог мелфалана). Производимая ЛФсарколизинанесоответствовалатребованиям,предъявляемымкинъекционным ЛФ для внутривенного введения по ряду показателей:наличие механических включений, причиной загрязнения которыми являлисьсубстанции натрия хлорида и самого сарколизина; неточное дозированиесарколизина; потемнение препарата за счет его окисления кислородомвоздуха.
Неудобство применения данной ЛФ заключалось в необходимостинагреванияприрастворениигидролитическомуспособность,разрушениюгидролитическаяпорошкадо60оС,сарколизина.ичтоприводилоВысокаятермическаякреакционнаянестабильность,чувствительность к действию света, плохая растворимость субстанции30сарколизина осложняли создание его стабильных ЛФ [50, С. 22-26].
Длясарколизина была предложена новая ЛФ – «Сарколизин, лиофилизат дляприготовления раствора для инъекций 0,02 г», которую перед введениембольному растворяют в воде для инъекций. Чтобы получить раствор данногоплохорастворимого, гидролитически нестабильного ЛВ для лиофилизации втехнологии используют специальный растворитель, который содержитследующие компоненты: аскорбиновая кислота, глютаминовая кислота, Dманнит, ПВП, кислота хлористоводородная концентрированная, спиртэтиловый 95% и вода для инъекций [79].Особый интерес представляет пептид сарколизина – цифелин, которыйпрактически нерастворим ни в воде, ни в маслах.
Кроме того, обнаруженавидовая зависимость: при приеме внутрь цифелин в водной суспензии непроявил противоопухолевого действия на мышиных опухолях, но оказалсяэффективным на крысах. Однако спиртовый раствор позволил ввести влипидную оболочку липосомы цифелин, который обнаружил высокуюпротивоопухолевую активность при внутривенном применении у мышей сперевиваемой опухолью [84].СпиртэтиловыйиспользовалиивсозданииновойЛФбисхлорнитрозомочевины (БХМН). В настоящее время американская фирмаBristol-Myers Squibb производит препарат Кармустин (BiCNU, БХМН) в виделиофилизированного порошка по 0,1 г для внутривенных инъекций. Из-заплохой растворимости БХМН содержимое флакона перед введениемрастворяют в 3 мл абсолютного спирта и 27 мл воды.
Инфузию проводят втечение часа капельно в 200 мл 5% глюкозы или декстрозы. Однако даннаяЛФ нестабильна, поскольку в полученных водно-спиртовых растворахсубстанция не хранится, что требует быстрого введения растворенногопрепарата. С учетом недостатков импортной ЛФ для внутривенного введениясоздан новый состав, разработана нормативная документация и технологияпроизводства лиофилизированного инъекционного раствора БХМН [50, С.3147-48].
Для лиофилизации готовили 0,5%растворБХНМвспиртеэтиловом и ПВП в воде для инъекций [54, 68].ГлицеринНаряду со спиртом этиловым в качестве растворителя применяетсяглицерин. В экспериментальных исследованиях для создания инъекционныхЛФ водонерастворимых спиростаноловых гликозидов готовили 2% растворрокозида в спирте 95% и 0,5% раствор функиозида в неводном смешанномрастворителе, содержащем 3 объёма глицерина и 2 объёма спирта 95%.Подобные неводные растворы перед внутривенным введением разводили в«Гемодезе» [56].Следует признать, что глицерин, а также такие ВМС как ПВП, ПЭГ иДМСОпоказалииспользуемыхвсвоюэффективностьразработкев качестве солюбилизаторов,инъекционныхформгидрофобныхпротивоопухолевых препаратов.
Применение масел и спирта этиловогопозволило получить лиофилизированные и липосомальные ЛФ, высокоактивных при парентеральном введении, что решает проблему появленияместных тканевых реакций при использовании инъекционных ЛФ некоторыхпротивоопухолевых препаратов, трудно растворимых в воде.Примеры препаратов для парентерального применения, в составкоторых входят сорастворители, приведены в табл. 2.32Таблица 2Препараты для парентерального применения с ВМСЛекарственный препаратВспомогательныеЛекарственная формавеществаАлкеран (GlaxoSmithKline,Повидон K12Великобритания)Лиофилизированный порошок дляприготовления раствора дляинъекцийВеро-эпоэтин (ВЕРОФАРМ,ПовидонРоссия)Лиофилизат для приготовленияраствора для внутривенного иподкожного введенияДепо-провера (PFIZER MFG,ПЭГ 3350Суспензия для инъекцийПропиленгликольРаствор для инъекцийПовидонЛиофилизат для приготовленияБельгия)Кеторол (Dr.
REDDY’sLABORATORIE, Индия)Полиоксидоний (НПОПетровакс ФАРМ ООО,раствора для инъекций и местногоРоссия)примененияТаксол (Bristol-Myers Squibb,США)Cremophor ELPКонцентрат для инфузий331.2.2. Получение ТДСТДС – это би- или многокомпонентные системы, состоящие из ЛВ илиносителя, представляющие собой высоко диспергированную твердую фазуЛВилимолекулярно-дисперсныетвердыерастворысчастичнымобразованием комплексов переменного состава с материалом носителем [22].Высвобождение в раствор фармакологически активного вещества из твердыхЛФ (порошков, таблеток и т.д.) во многом определяется скоростьюрастворения его кристаллической фазы. Однако многие вещества крайнемедленно растворяются в воде, во многом за счет плохой смачиваемости и«прочности» кристаллической решетки.
Очевидно, что получение твердыхрастворов таких веществ (молекулярных дисперсий) в хорошо растворимомнаполнителе,либоразупорядочениеихкристаллическихфазбудетспособствовать ускорению процесса растворения [23]. В качестве носителяиспользуют полимеры, производные метилцеллюлозы, циклодекстрины (ЦД)и др. Наиболее часто в качестве носителя применяют ПЭГ [37]. Выделяютнесколькометодовполучениятвердыхдисперсий(ТД):удалениерастворителя, совместное диспергирование, совместное плавление.В процессе производства ТД методом удаления растворителя ЛС иноситель растворяют в обычном растворителе, а потом, используяраспылительнуюсушку,растворительвыпариваютприповышенныхтемпературах или пониженном давлении.
В качестве растворителейприменяют хлороформ, дихлорметан, метанол, спирт 95%, ацетон иметиленхлорид. Можно использовать смеси растворителей, в том числе сдобавлением воды для растворения полимеров. Поскольку растворителипроявляют токсическое действие и являются взрывоопасными соединениями,то после образования твердой дисперсии их полностью удаляют [35].Методудалениярастворителяиспользовалидляувеличениярастворимости и скорости растворения в воде пармидина из ТД с ПЭГ, ПВП,и в меньшей степени – с β-ЦД. Повышение скорости растворения в ТДпроисходитзасчетсолюбилизирующегодействияполимера.При34образованииТД,вотличиеот субстанции, создаются предпосылкифизической сорбции пармидина на полимере и улучшается физическийконтакт ЛВ с полимером.
При растворении ТД пармидин, по-видимому,может переходить в раствор в коллоиднодисперсном состоянии, чтоинтенсифицирует процесс солюбилизации, повышает не только скоростьрастворения, но и растворимость ЛВ в воде [82].Диспергирование ЛВ с носителем проводят на мельницах в средежидкого азота, под действием которого полимеры приобретают хрупкость испособность к истиранию.
Данную методику применяли при разработкесистемы амоксициллина тригидрата с β-ЦД (1:2) и рифампицина с β-ЦД(1:2), при этом растворимость возрастала в 2,1 и 1,08 раз соответственно [34].Совместное плавление проводят в экструдерах различного типа. Методоснован на нагревании смеси ЛС с носителем выше температуры плавления споследующим отвердеванием при быстром охлаждении. Перемешивание собразованием однородного раствора имеет решающее значение дляфизической стабильности и производительности ТД, т.к. неоднородностьспособствует уменьшению скорости растворения. Также важное значениеимеет быстрое охлаждение – если скорость охлаждения превышает скоростькристаллизации, то это облегчает выделение ЛС в более растворимойаморфной форме [36].Характер взаимодействия ЛВ и носителя в ТДС, полученных методомсовместного плавления, можно разделить на три типа: системы свысокодисперсной кристаллической фазой ЛВ в матрице носителя; твердыерастворы; системы, в которых в результате взаимодействия систем ЛВ –носитель образуются связанные или комплексные молекулярные растворы[80].Средипрепаратов,применяемыхввидеТДС,широкоераспространение получили 2 большие фармакотерапевтические группы:антибиотики и нестероидные противовоспалительные препараты [24].351.2.3.
Комплексообразование с ЦДЦД относятся к природным молекулам-рецепторам, обладающимиотносительно жесткой структурой и объемной гидрофобной полостью испособными образовывать в растворе устойчивые супрамолекулярныекомплексы включения «гость-хозяин» [81]. ЦД содержат 6–8 звеньевглюкозы, соединенных α-(1,4) связями [130]. Количество мономеров вмолекуле ЦД определяет их тип: α, β, γ и др. Каждый тип имеет своипреимущества и недостатки: α-ЦД обладают низкой способностью ккомплексообразованию с большинством ЛВ; β-ЦД высоко активен дляпроцесса комплексообразования, однако сам ЦД и его комплексы плохорастворимывводе,необходимопроводитьтоксикологическиепоэтому длянагревание;свойства,ускоренияγ-ЦДнопроцессаимеетнизкуюрастворенияпредпочтительныеспособностьккомплексообразованию [131].Повышенный интерес к ЦД обусловлен в первую очередь ихциклической структурой и способностью за счёт внутренней полостиобразовывать многочисленные соединения включения с разнообразнымигидрофобными веществами.
Особый интерес ЦД представляют как ВВ вбиохимических исследованиях и фармакологии, где они применяются,главным образом, для «инкапсулирования» различных ЛВ. Этот процессвозможен за счет особенностей строения молекулы ЦД, форма которой вгрубом приближении представляет собой полый усечённый конус. Даннаяформа стабилизирована водородными связями между OH-группами, а такжеα-D-1,4-гликозидными связями. Все ОН-группы находятся на внешнейповерхностимолекулы.ПоэтомувнутренняяполостьЦДявляетсягидрофобной и способна образовывать в водных растворах комплексывключения с другими молекулами органической и неорганической природы[97].КромеповышениярастворимостигидрофобныхЛВпроцессобразования комплексов несет за собой множество других преимуществ.
Так,36структуракомплексазащищает препаратотразложенияиспособствует направленной доставке препарата, а также в ряде случаеввозможно пролонгирование терапевтического эффекта. ЦД достаточно давноприменяются при разработке ЛФ с целью повышения растворимости,стабильности,пролонгированиядействия,ослаблениянежелательныхреакций и т.д. [91]. Так при включении ЦД в состав валидола устраняетсяспецифический запах, повышается стабильность. У нитроглицерина иретинола ацетата при включении ЦД в состав ингибируется процессфотохимическогоразложения.Длярядапрепаратов:нифедипина,гидрохлортиазида и ретинола ацетата, взаимодействие с 2,3-диметил-β-ЦД нетолько улучшает растворимость, но и повышает их устойчивость квоздействию света. При лиофилизации раствора прогестерона с β-ЦД и ПЭГ4000 наблюдается пролонгирование терапевтического эффекта. β-ЦДповышает растворимость индометоцина и ряда стероидных соединений [92].Несмотря на то, что эффективность применения ЦД для повышениярастворимости была не раз доказана, в связи с высокой стоимостью даннойгруппы веществ для принятия решения о необходимости их введении всостав ЛФ необходимо сначала проверить, как влияет микронизациясубстанции на растворимость, а затем получить ТДС [130].ЦД нашли широкое применение при разработке различных препаратов,например, лиофилизированные формы вориконазола, итраконозола дляприготовления растворов для инфузий.1.2.4.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
