Диссертация (1141395), страница 5
Текст из файла (страница 5)
В опытах in vivo нааденокарциноме легкого человека А549 данный препарат вызывал значимоеТРО до 60–67% [41]. Другой пример: в экспериментальных исследованиях invivo на мышах с солидной опухолью Эрлиха установлена выраженнаяфотодинамическая активностьновогогидрофобногофотосенсибилизатораN-метилпирролидино[3,4-b]тетрафенилтетраазахлорина в водном растворе 4% Cremophor EL [26].При создании парентеральных ЛФ нерастворимых в воде соединенийчасто используют Cremophor ELP, получаемый путем очистки Cremophor EL.Cremophor ELP (Kolliphor ELР, polyoxyl-35-castor oil, BASF, Германия)относится к классу неионногенных солюбилизаторов и эмульгаторов, онобразуется смешением касторового масла с окисью этилена. Принцип егосолюбилизирующего действия заключается в формировании мицелл вокругчастиц гидрофобного вещества [112].
Примером ЛФ с Cremophor ELP служитнаноструктурированныйвнутривенногофотосенсибилизаторвливаниябактериофеофорбидаTookadпалладия,Solubleкоторыйзлокачественных новообразований [117].третьегонапоколенияосновеприменяетсядлядисперсиивФДТ25CremophorA(макрогола цитостеарил)–неионогенныйэмульгатор, получаемый путем реакции высших насыщенных жирныхспиртов с окисью этилена. Различные марки Cremophor A применяют приполучении коллоидных или чистых растворов в воде или спирте [122].Kolliphor HS 15 – неионный солюбилизатор и эмульгатор, получаемыйпутем реакции 12-гидроксистеариновой кислоты с окисью этилена в мольномсоотношении 1:15. С его помощью солюбилизируют около 15 водныхрастворов для парентерального применения, среди них витамины A, D, E, K инекоторые другие активные фармацевтические субстанции, такие какпропанидид, миконазол, альфадолон, альфаксалон, нифедипин и пироксикам[93].Soluplus (сополимер капролактама, поливинил ацетата и ПЭГ-6000 всоотношении 57%, 30% и 13% соответственно) – это полимерныйсолюбилизатор амфифильной химической природы, применяется какматричный полимер для жидких растворов с одной стороны и каксолюбилизатор для плохо растворимых в воде веществ.
Благодаряамфифильной структуре Soluplus имеет более низкую критическуюконцентрациюмицеллобразования(ККМ=7,6мг/л)посравнениюсклассическими низкомолекулярными ПАВ. Данное ВВ используется впроизводстве таких пероральных препаратов как итраконазол, карбамазепин,гризеофульвин и эстрадиол [129].ДМСОДМСО – высокополярная, смешиваемая с водой органическаяжидкость со слабым специфическим «чесночным» запахом, Мм = 78 г/моль.ДМСО является диполярным апротонным растворителем, плотность –1,0955г/см3 при 25°C.
ДМСО – малотоксичное вещество, величина ЛД50 дляразличных видов животных при приеме с пищей лежит в пределах от 2 до 12г ДМСО на 1 кг живого веса [39].Широкое применение ДМСО в качестве универсального растворителяобъясняется его уникальными свойствами, прежде всего такими, как26стабильность, высокая полярность и исключительнаярастворяющаяспособность. При включении данного растворителя в состав ЛФ он можетизменять не только фармакологические эффекты, но и повышать ее физикохимическую стабильность. Например, при введении ДМСО в состав раствораиринотеканаповышаетсястабильностьданногопротивоопухолевогопрепарата за счет формирования молекулами ЛВ димеров [70].ДМСО обладает высокой проницаемостью через биологическиемембраны.
Будучи нанесенным на кожу, ДМСО быстро появляется вкровеносных сосудах и разносится по организму. Благодаря этому свойствуДМСО используется медицине в качестве агента, облегчающего доставку вповрежденныетканипротивовоспалительных,бактерицидных,обезболивающих и противоопухолевых препаратов [42].Однако способность ДМСО легко проникать через кожу таит в себеопасность для организма, так как он может увлекать с собой токсическиевещества.ПрименениеДМСОкакрастворителяЛПдолжнобытьограниченным: доза ДМСО 606 мг/кг при внутривенном введении мужчинеоказалась токсичной и привела к появлению тошноты, рвоты и нарушениюфункции печени; нанесение на кожу женщины 1800 мг/кг вызвало одышку,цианоз и нарушения показателей крови [43]. Способность ДМСО быстропреодолевать кожный барьер и другие биологические мембраны, неповреждая их, связывают с его влиянием на липидный обмен мембран, вчастности, происходит изменение конфигурации олеиновой и линолевойкислот [28].В фармацевтических целях ДМСО применяют в составе лосьонов,мазей, гелей, суппозиториев, растворов для местного применения иинъекционных растворов.
Оптимальная концентрация ДМСО в растворах дляинъекционного применения не превышает 20%, причем в растворах длявнутривенного введения она составляет от 1 до 5%, а в растворах длявнутримышечного введения – от 10 до 20%.27В НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского для лечения больных сВИЧ-инфекциейсоздан2,4%раствордлявнутривенноговведенияфуллеренполигидрополиаминокапроновой кислоты, в 1 ампуле которойсодержится 50 мг ДВ, растворенной в 0,5 мл ДМСО.Приразработкесоставоввысококонцентрированныхэмульсиидоцетаксела и паклитаксела (до 30 мг в 1 мл эмульсии), для введенияактивного ингредиента применяли ДМСО, причем его концентрация вконечной эмульсии не превышала 3%. Таким образом, концентрация ДМСОне превышает нормы ГФ XIII по остаточным органическим растворителям.Кроме того, принимая во внимание, что вводят эмульсию долговременнойинфузией после разбавления в инфузионной жидкости в соотношениях от 1:5до 1:20, концентрация ДМСО считается безопасной для пациента.Доказана клиническая эффективность при паллиативном лечении ракапростаты последних стадий препарата Viadur (производство Bayer HealthcarePharmaceuticals, Германия), представляющий собой резервуар для подкожнойимплантации в верхнюю часть предплечья, содержащий в качестведействующего вещества 72 мг лейпролид ацетата и 104 мг ДМСО в качествесолюбилизирующего агента [70].В зарубежной литературе, посвященной клиническим исследованиям,описаноприменениеДМСОвкачестверастворителявиммунотерапевтических вакцинах для трансдермального введения [128] иподкожного введения в следующих концентрациях: 5, 10 и 20% [100, 119,120].Также весьма распространено применение ДМСО в производстветаблеток с пленочным покрытием.
Примером может служить препаратТраметиниб/Мекинист (производство GlaxoSmithKline, Великобритания) –новейший препарат, разработанный для лечения поздних стадий меланомы.Данное ЛС принимается внутрь в качестве монотерапии, то есть несочетается с лучевой, химио- и иммунотерапией. FDA рекомендует лечение28препаратом Траметиниб/Мекинист в сочетанииспрепаратомДабрафениб/Тафинлар. [86, 87].Растительные маслаДлярастворениялипофильныхсоединениймогутприменятьследующие растительные масла: миндальное, персиковое, подсолнечное,арахисовое,кунжутное.Водонерастворимыелипофильныегормоноцитостатики проявили одинаковую активность при подкожном ипероральном путях введения их растворов в растительных маслах:тестифенон (5% раствор в косточковом масле), кортифен (2,5% раствор вследующих растворителях: этилолеат; смесь косточкого масла с 20%бензилбензоата и ПЭО-400) и цитэстрол ацетат (суспензия препарата врастительном масле для подкожного введения) [50, С.
29-43]. Но появлениеместных тканевых реакций в дальнейшем не позволило использоватьинъекционные ЛФ тестифенона, кортифена и цитэстрол ацетата в клинике. Впредварительныхисследованияхнаживотныхпоказананизкаяэффективность водной суспензии этих ЛВ при приеме внутрь, что делаетнерациональной твердую ЛФ в виде таблеток или капсул. Для расширениявозможностидоклиническогоизучениягидрофобныхсубстанцийпредложены их липосомальные ЛФ, которые при внутривенном введенииоказались высоко активными [57].Спирт этиловыйКак растворитель ЛВ широко применяется спирт этиловый.
Такизвестный препарат мелфалан практически нерастворим в воде. Политературным данным, низкая биодоступность препарата обусловлена егоплохим всасыванием в желудочно-кишечном тракте, при этом 20–50%принятой дозы мелфалана в таблетках выводится через кишечник. Мелфаланобладает свойствами слабого основания и его всасывание при введениивнутрь происходит в форме растворимой хлористоводородной соли,образующейся в желудке, поэтому абсорбция препарата зависит откислотности желудочного сока конкретного больного. В результате29системная биодоступность препарата широковарьирует.Ввидувариабельности биодоступности мелфалана при приеме внутрь былопредложено повысить рекомендуемые дозы до уровня, вызывающего легкуюмиелосупрессию, с тем, чтобы обеспечить его адекватные концентрации вкрови.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
