Диссертация (1141395), страница 2
Текст из файла (страница 2)
1025.2.ИзучениестабильностиИЛФ-лиоЛХС-1208прихранении..................................................................................................................................105ЗАКЛЮЧЕНИЕ.......................................................................................................................107ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………………………… 108ОБЩИЕ ВЫВОДЫ.................................................................................................................111СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ....................................................................................................113СПИСОК ИЛЛЮСТРАЦИОННОГО МАТЕРИАЛА……………………………………..
115СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ......................................................................................................117ПРИЛОЖЕНИЯ......................................................................................................................132Приложение 1………………………………………………………………………………..133Приложение 2………………………………………………………………………………..134Приложение 3………………………………………………………………………………..1357ВВЕДЕНИЕАктуальность темы исследованияРазработка и внедрение новых, высокотехнологических методовранней диагностики и лечения рака является одной из важнейших задачсовременной науки. За последние десятилетия достигнуты значительныеуспехивсовершенствованиитехнологийвыявленияилечениязлокачественных новообразований, и в этом большая заслуга советской ироссийской онкологической школы, у истоков которой стоял академикН.Н.
Блохин. Основатель Института экспериментальной патологии и терапиирака Академии медицинских наук СССР (ныне Федеральное государственноебюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательскийцентр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохраненияРоссийской Федерации – ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»Минздрава России) уделял большое внимание развитию фундаментальных иприкладныхнаправленийнаучныхразработок,чтоспособствовалостановлению как теоретической, так и практической онкологии в нашейстране.Борьба со злокачественными новообразованиями входит в числоглавных приоритетов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ),поскольку эта патология по многим показателям лидирует в списке сложныхи неразрешенных проблем клинической медицины всех стран мира.
ПопрогнозамВОЗзаболеваемостьисмертностьотзлокачественныхзаболеваний в мире за период 1999–2020 гг. возрастёт в 2 раза, а количествоежегодно диагностируемых случаев к 2030 г. увеличится на 69% и достигнет21 млн. По подсчетам Международного агентства по изучению рака вабсолютных цифрах ежегодная онкологическая смертность вырастет до 13млн.
в год.Основной задачей здравоохранения России является увеличениепродолжительностижизнииснижениесмертностинаселенияот8злокачественныхновообразований. Основнымиметодамилечениявонкологии остаются хирургия, лучевая терапия и химиотерапия опухолей.По-прежнемуостаетсясозданиепротивоопухолевыхлекарственныхактуальнымнаправлениемнаучныхвысокоэффективныхоригинальныхпрепаратов.изпрепаратовОдной(ЛП)висследованийотечественныхмногообещающихэтомотношениигруппявляютсяиндолокарбазолы и их производные, способные инициировать различныепути гибели опухолевых клеток.
В настоящее время работу по исследованиювозможностей получения новых препаратов на основе производныхиндолокарбазолов проводит НИИ экспериментальной диагностики и терапииопухолей (НИИ ЭДиТО) ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»Минздрава России, создателем которого является академик Л.Ф. Ларионов –автор первого в мире учебника по химиотерапии опухолей и соратникН.Н. Блохина.В НИИ ЭДиТО ФГБУ «НМИЦ онкологии им.
Н.Н. Блохина»Минздрава России создан метод получения производного индоло[2,3a]карбазола – ЛХС-1208. Данная субстанция практически нерастворима вводе и большинстве органических растворителей, что является большойпроблемой для разработки лекарственной формы (ЛФ).Для улучшения растворимости гидрофобных лекарственных веществ(ЛВ) используют различные методы и подходы, среди которых выделяют:физические, химические и физико-химические методы, а также некоторыетехнологические приемы.В связи с тем, что субстанция ЛХС-1208 нерастворима, предложеноиспользование одного из подходов для улучшения биологической ифармацевтическойдоступностиданнойсубстанции–введениевспомогательных веществ (ВВ), таких как солюбилизаторы (сорастворители).9Степеньразработанноститемы исследованияВ НИИ ЭДиТО ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»МинздраваРоссиипроводилсяскринингсредипроизводныхиндолокарбазола.
Высокая противоопухолевая активность ЛХС-1208 переддругими производными индолокарбазола дала основание отобрать данноесоединение для дальнейших исследований.Цель и задачи исследованияЦельюнастоящеголиофилизированнойисследованияинъекционнойЛФявлялось(ИЛФ-лио)созданиегидрофобногопротивоопухолевого соединения ЛХС-1208.Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие задачи:1.В результате технологических и химико-фармацевтическихисследований установить оптимальный состав ИЛФ-лио ЛХС-1208 иразработать технологию получения ИЛФ-лио ЛХС-1208, стабильной прихранении.2.Разработать методики химико-фармацевтического анализа дляконтроля качества ИЛФ-лио ЛХС-1208.3.Выбрать показатели качества для стандартизации ИЛФ-лио ЛХС-1208, а также изучить стабильность ЛФ в процессе хранения.4.Разработать лабораторный регламент на производство готовойЛФ, проект НД и патент на ИЛФ-лио ЛХС-1208.Научная новизнаВ результате проведенных исследований впервые создана стабильнаяпри хранении ИЛФ-лио оригинального противоопухолевого соединения изгруппы производных индолокарбазола ЛХС-1208.
Установлен оптимальныйсостав и разработана технология получения ИЛФ-лио, имеющая рядособенностей, связанных с наличием у ЛХС-1208 гидрофобных свойств.Предложены методики качественного и количественного анализа ИЛФ-лиоЛХС-1208.Определеныпоказателиоценкикачестваипроведенастандартизация разработанной ИЛФ-лио ЛХС-1208. Разработаны проект НД10на«ЛХС-1208,лиофилизатдля приготовлениярастворадляинъекций 9 мг» (прил.
1) и лабораторный регламент на производство готовойЛФ(прил.2),атакжеполученпатентРФнаизобретение«Противоопухолевое средство» № RU 2572691 C1 (прил. 3).Теоретическая значимость исследованияТеоретическая значимость работы заключается в обосновании выборасостава и технологии получения солюбилизированной ИЛФ-лио ЛХС-1208,являющегосягидрофобнымсоединением.Такжедоказаноиэкспериментально обосновано применение лиофилизации в технологииполучения ИЛФ-лио ЛХС-1208 с целью повышения ее стабильности впроцессехранения.Представленныйвработеэкспериментально-практический материал может служить теоретической базой для созданиясолюбилизированныхинъекционныхЛФгидрофобныхсубстанцийспоследующей лиофилизацией для стабильности хранения.Практическая значимость работыВыполнение настоящего исследования позволило создать стабильнуюи эффективную ИЛФ-лио ЛХС-1208, наработать экспериментальные серии ипередать их на доклиническое изучение.
Проведена стандартизацияполученных серий ЛФ по выбранным параметрам. На основе выбранныхпоказателей качества созданы и внедрены в практику лабораторииразработки лекарственных форм НИИ ЭДиТО ФГБУ «НМИЦ онкологии им.Н.Н. Блохина» Минздрава России проект НД на «ЛХС-1208, лиофилизат дляприготовления раствора для инъекций 9 мг» и лабораторный регламент напроизводство готовой ЛФ, а также получен патент РФ на изобретение«Противоопухолевое средство» № RU 2572691 C1.Методология и методы исследованияМетодологическую основу исследования составили труды российскихученых в области разработки технологии получения противоопухолевыхпрепаратовнаосновегидрофобныхсубстанций–П.В.Лопатина,Н.А. Оборотовой, З.С.
Шпрах, Т.И. Клочковой, И.И. Краснюка и др.11Вдиссертационнойработе применялисьследующиеметодыисследований: технологические, химико-фармацевтические, математикостатистические.ПубликацииОсновное содержание, результаты работы и выводы отражены в 17научных работах, из них: 8 в журналах, рекомендованных ВАК РФ и 1 патентна изобретение РФ.Степень достоверности результатовПрипроведенииэкспериментальнойработыиспользованосертифицированное современное оборудование, методами статистическойобработкиустановленапрецизионностьиправильностьрезультатовисследований, что позволяет считать их достоверными.Апробация диссертацииМатериалы научных исследований по теме диссертации былипредставленынаконференциях:Всероссийскойнаучно-практическойконференции с международным участием «Противоопухолевая терапия: отэксперимента к клинике» (20–21 марта 2014 г., Москва), I Международнойнаучно-практическойИнтернет-конференции«Технологическиеибиофармацевтические аспекты растворения лекарственных препаратовразной направленности действия» (7–8 ноября 2014 г., Харьков), IVреспубликанскойнаучнойконференциипоаналитическойхимиисмеждународным участием «Аналитика РБ-2015» (15–16 мая 2015 г., Минск),XIII Всероссийской научно-практической конференции с международнымучастием«Отечественныепротивоопухолевыепрепараты»памятиА.Ю.
Барышникова (17–18 марта 2016 г., Москва). Апробация результатовдиссертации проведена на межлабораторной конференции НИИ ЭДиТОФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России – 16 февраля2017 г.12Личный вклад автораАвтор принимал непосредственное участие в постановке целей и задачнастоящего исследования, их экспериментальной реализации, анализе иобобщении данных, изложении полученных результатов в виде научныхпубликаций. В работах, выполненных в соавторстве, автором проведенааналитическаяистатистическаяобработка,научноеобоснованиеиобобщение полученных результатов. Автором лично проанализировананаучная литература по данной теме, выбран состав и разработана технологияполученияИЛФ-лиоЛХС-1208,атакжепредложеныметодикикачественного и количественного анализа разработанного препарата.Внедрение результатов исследованияВ практику лаборатории разработки лекарственных форм НИИ ЭДиТОФГБУ «НМИЦ онкологии им.
Н.Н. Блохина» Минздрава России внедреныпроект НД на «ЛХС-1208, лиофилизат для приготовления раствора дляинъекций 9 мг» и лабораторный регламент на производство готовой ЛФ.Соответствие диссертации паспорту научной специальностиНаучныеположениядиссертациисоответствуютформулеспециальности 14.04.01 – технология получения лекарств. Результатыпроведенногоисследованиясоответствуютобластиисследованияспециальности, конкретно пунктам 1, 3 и 4 паспорта специальноститехнология получения лекарств.Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтическойнаукиДиссертациявыполненавсоответствииспланомнаучно-исследовательских работ НИИ ЭДиТО ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Минздрава России по теме «Разработка лекарственных формпротивоопухолевыхпрепаратовсорганизациейлабораторногопроизводства» (2014–2018 гг.) Гос.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
