Диссертация (1141356), страница 13
Текст из файла (страница 13)
DIN включает идентификационный номер учреждения, год забора биоматериала,серийный номер и контрольные цифры для предотвращения неправильного считывания кода.Так как все продукты, полученные от одной донации имеют один DIN, уникальность каждогопродукта достигается посредством совмещения DIN и кода продукта (состоит из номера типапродукта, номера типа донации, аутологичная, аллогенная, и уникальных контрольных цифр)[114].492.9.
Подготовка и клиническое использование БМКП на местеПод воспроизведением понимается процесс, как растворение и дозирование готового ивыпущенного БМКП или БМКП для клинических исследований для обеспечения немедленногоприменения или после смешивания с другими лекарственными веществами, если этонеобходимо.
Данное воспроизведение не требует лицензии на производство. Воспроизведениеотличается от смешивания вещества с активным ингредиентом для получения продукта. Еслиэтот этап, все-таки, должен быть выполнен непосредственно в клинике, то больничная аптека илилаборатория с соответствующей лицензией осуществляет этот производственный этап.Особое внимание должно уделяться, когда БМКП криозаморожен, т.к. неверный процессразмораживания может привести к потере жизнеспособности клеток. Если размораживание илиразведение должны проводиться за пределами производственного учреждения, часто требуетсяосуществление данных манипуляций в асептическом ламинарном боксе, а персонал,осуществляющий их, должен быть надлежащим образом обучен.2.10. Пример производственного процесса БМКПВ 2010 году FDA одобрило Sipuleucel-T (PROVENGE®) препарат для леченияметастатического рака предстательной железы, устойчивого к гормональной терапии.
SipuleucelT является клеточным иммунотерапевтическим препаратом, состоящим из аутологичныхмононуклеарныеклеткипериферическойкрови(PBMCs),включающийантиген-презентирующие клетки (APCs), активированные ex vivo с рекомбинантным белком (PA2024).Этот белок содержит простатический антиген, фосфат простатической кислоты (PAP), которыйслит с гранулоцитарным макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF), –иммунный активатор.Временной интервал от забора крови до производства и окончательного вливаниязанимает всего 3-4 дня.
Процесс изготовления начинается в центре афереза, где пациент сдаеткровь и клетки крови получаются с помощью лейкафереза. Лейкаферезный мешок маркируютбаркодом и везут на производственное учреждение для процессинга.По прибытию на производственный объект мешок с клетками направляется в зону приема(низкий уровень чистоты), проверяется путем сканирования штрих-кода и передаётся через окнов коридор продукта (выше класс чистоты), а оттуда через окна в производственное помещение(самый высокий уровень чистоты). Там клетки претерпевают две процедуры разделения вградиенте плотности. После центрифугирования, антиген-презентирующие клетки собирают иизмеряют.50ЗатемкомплексPAP–GM-CSF,рекомбинантныйпротеин,которыйсодержитчеловеческий фосфат простатической кислоты, связанный с гранулоцитарным макрофагальнымколониестимулирующим фактором, добавляется к клеткам и культуральной среде.
Дендритныеклетки, как правило, культивируют в мешках, которые представляют значительноепреимущество для достижения полной асептики (закрытой системы). GM-CSF помогает достичьPAP-протеину APCs и активировать их. PAP обеспечивает поставку опухолеспецифичногоантигена, который помогает ориентировать иммунную систему на целевой рак предстательнойжелезы. Клетки культивируются в присутствии комплекса PAP–GM-CSF 36-44 часов. Затемклетки промывают и суспендируют в растворе Рингера с лактатом общим объемом 250 мл. иразливают в запечатанные инфузионные мешки для конкретного пациента.Sipuleucel-T содержит минимум 50 миллионов аутологичных активированных CD54+клеток. Минимальный уровень остаточного комплекса PAP–GM-CSF определяется в конечномпродукте.На курс терапии необходимо три дозы, применяемые с интервалом приблизительно в 2недели. Каждый лейкаферез дает одну дозу.
Поэтому пациент подвергается трем процедурамзабора крови. Каждая доза вводится свежей (без криоконсервирования) в течение 18 часов смомента изготовления [104].2.11. Специфические трудности выпуска БМКПИсходные материалы: Исходный материал характеризуется высоким биологическимразнообразием, зависимым от физиологических особенностей донора и процедуры заборабиоматериала.
Что представляет трудность для стандартизации производственного процесса.Создание подходящих спецификаций и определение критериев приемлемости затруднено, иприводит к увеличению числа отклонений уже на первых этапах производственного процесса.Кроме того, в большинстве случаев процессинг исходных материалов должен быть начат доокончания всех их анализов, т.к. жизнеспособность клеток снижается уже через несколько часовпосле забора.Сырье/сопутствующие материалы: многие их этих материалов (цитокины, факторы роста,питательные среды, сыворотка человека или животного) не всегда сертифицированы итребуемого качества, хотя они оказывают значительное влияние на клетки, производственныйпроцесс и качество готового продукта.Валидация процесса: производственный процесс БМКП не может быть так тщательновалидирован, как в случае с ЛП.
Материалы человеческого происхождения не легко доступны,т.к. неэтично подвергать доноров дополнительным рискам с целью простого сбора данных.51Наихудшие случаи часто не могут быть изучены в деталях, что приводит к трудностям приоценке отклонений.Производственный процесс БМКП более разнообразный, поэтому зачастую трудноопределить подходящий внутрипроизводственный контроль и соответствующие критерииприемлемости, что, в свою очередь, делает неясной безопасность готового продукта. Кроме того,производственные процессы БМКП гораздо более сложные, чем у ЛП, поэтому большаяответственность возлагается на Уполномоченное лицо, его детальные знания процесса ивалидации процедур.Разнообразие продуктов: из-за огромного разнообразия продуктов даже в пределах одногоУчреждения-производителя, чтобы достигнуть определенной стабильности в производстве иконтроле качества требуется значительно более длительный срок по сравнению с ЛП.Аналитические методы: Методы анализа клеток более изменчивы, поэтому, зачастую,трудно определить отклонения от технических условий.Контрактные организации: крайне ограниченное число учреждений организованы всоответствии с установленными стандартами по работе с БМКП.Партии готового продукта: во время клинических разработок ожидаемо большоеразнообразие внутри одной партии БМКП,Процедура выпуска: в случае с БМКП процедура выпуска готового продукта зависит отвремени.
Выпуск продуктов с коротким сроком годности должен быть осуществлён сразу,параллельно с финальным анализом. Уполномоченное лицо должно быть доступно всякий раз,когда завершено производство очередной партии.Управление рисками: в связи с ожидаемым высоким уровнем отклонений, тщательныйанализ возможных рисков является обязательным, данная процедура отнимает много времени,что является особенно значимым для продуктов с коротким сроком годности. С цельюобеспечения возможности выпуска готовой продукции одновременно с завершениемтехнологических операций, рекомендуется применение мер непрерывного мониторингапроцесса с применением технологии анализа процессов PAT (Process Analytical Technology).БМКП для клинических исследований: т.к.
большинство производимых БМКПпредназначены для клинических исследований, требуется выпуск продукта в два этапа –Уполномоченное лицо и Спонсор. Также, продукты, направляемые в клиники до сертификации,требуют особого внимания Фармаконадзора, процедуры контроля за нежелательными реакциямии процедуры отзыва.Введение БМКП: зачастую финальный производственный этап осуществляетсянепосредственнопередвведениемкриоконсервированного продукта.вклинике,например,размораживание52Прослеживаемость: необходимо обеспечить полную прослеживаемость БМКП от донорак реципиенту и наоборот. Особое внимание должно быть уделено тестированию донора ипроцедуре его идентификации.
Процедура ретроспективного анализа, отзыва продукции иотчетности по нежелательным реакциям и событиям требуют полной прослеживаемостипродукта.2.12. БМКП, предназначенные для доклинических исследованийВвиду сложной природы БМКП, затруднительно описать полноценно все характеристикиготового продукта. Малейшие вариации в производственном процессе могут значительноизменить конечный продукт, что, в свою очередь, может отразиться на поведении продукта ворганизме реципиента и привести к нежелательным побочным эффектам и снижениюэффективности.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
