Диссертация (1141356), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Министерство здравоохранения Канадытакже предоставило компании восьмилетние нормативные исключительные права на территории36государства на Prochymal, с дополнительным 6-месячным продлением на том основании, чтопрепарат предназначен для педиатрической популяции [81].В январе 2012 года K-FDA одобрило производство и продажу препарата Cartistem в Корее,как безопасного и эффективного препарата на основе стволовых клеток для лечениятравматического и дегенеративного остеоартрита.
Cartistem содержит специально отобранные ивыращенные стволовые клетки пуповинной крови матерей, согласившихся на забор, которыеиспользуются для получения препарата стволовых клеток для лечения неизлечимой болезни.МСК имеют очень уникальную характеристику не провоцировать иммунный ответ при введениидругому человеку [140]. После одобрения KFDA, препарат стал первым в мире аллогенным,готовым, препаратом стволовых клеток и теперь доступен в Корее для продажи и дистрибуции.В декабре 2014 года EMA рекомендовало к одобрению препарат на основе аутологичныхстволовых клеток Holoclar - первый в Европейском союзе. Он предназначен для лечения отумеренного до тяжелого дефицита лимбальных стволовых клеток у взрослых, вследствиефизического или химического ожога глаза – редкого заболевания, которое может привести кслепоте.
Препарат изготавливают из биоптата, взятого с небольшого участка роговицы пациентаи выращенного в лаборатории с использованием культуры клеток. Это уменьшает рискотторжения, как при использовании ткани от донора, и не требует хирургического вмешательствана второй глаз пациента [84].Регенеративная медицина является чрезвычайно перспективной областью. Уже имеютсябольшие успехи в лечении заболеваний системы крови с помощью кроветворных стволовыхклеток, и они демонстрируют, насколько мощной является данная терапия.
Ученые исследуютспособы обработки, формирования, контроля над стволовыми клетками, которые обеспечатразработку новых методов лечения и препаратов. Тем не менее, правила в отношенииэффективности, безопасности, производства и обеспечения качества препаратов для клеточной итканевой терапии в мире находятся на разных стадиях готовности и детализации, и подходы крегулированию этих препаратов пока еще в стадии развития [54].37ГЛАВА 2. ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ БМКП И ОСОБЕННОСТИПРОИЗВОДСТВАСогласно терминологии, используемой в большинстве международных законодательныхактов и руководств, производство БМКП определяется как забор биоматериала, тестирование,процессинг, упаковка, маркировка и распределение/транспортировка БМКП.Процессинг представляет собой комплекс производственных этапов и включает, какправило, подготовку биоматериала, стерилизацию, обработку, введение вспомогательныхвеществ для получения готового БМКП, а также операции по обеспечению сохранности прихранении (например, криоконсервирование).Основными требованиями для производства БМКП является получение лицензии наданный вид деятельности.
Лицензия выдается Росздравнадзором в соответствии с действующимзаконодательством.Производственный процесс должен не только следовать требованиям Правил GMP/GTP,но и требованиям технологического регламента и досье на БМКП, предназначенный дляклинических исследований (КИ). Кроме того, производство БМКП для КИ требует наличияразрешения Этического комитета, для обеспечения защиты прав, безопасности и благополучиябудущих участников КИ.БМКП значительно отличаются от других лекарственных средств, ввиду сложности ихсостава, изменчивой структуры и биологических свойств.
Таким образом, данные свойстванеобходимо учитывать при их обработке и тестировании. Такие аспекты, как клеточнаянеоднородность,стабильность,идентичность,жизнестойкость,интеграцияорганизмвчистота,реципиента,жизнеспособность,отсутствиеактивность,микробиологическойконтаминации и потенциальной туморогенности должны быть проанализированы и учтены припроизводственном процессе.Различают два вида трансплантации и терапии БМКП.
При аутологичной трансплантациипациент получает продукт, состоящий из клеток своего собственного организма. Аллогенныепродукт – это продукт, состоящий из клеток донора, подобранного по комплексу лейкоцитарныхантигенов гистосовместимости (Human Leukocyte Antigens, HLA), либо неориентированныйпродукт, когда донор и реципиент не согласованы, и БМКП изготавливается впрок. Приизготовлении БМКП каждая партия представляет собой продукт уникального донора суникальным состоянием здоровья. Кроме того, различия между тканевыми источниками и втехнике изоляции могут создать значительную вариабельность продукта. Эти особенностиделают производственный процесс не полностью предсказуемым с точки зрения клеточногороста и конечного выхода и требует крайне стабильного производственного процесса, контроля38в процессе производства для обеспечения постоянства конечного продукта от партии к партии.При аутологичной трансплантации обычно одна партия производится под одного человека истоимость БМКП, включая индивидуальное тестирование может быть значительно высока.
Сиспользованим аллогенных БМКП, которые подлежат криоконсервации и сохраняются в течениеболее длительного времени, производство становится более проектируемым, процессинг вданном случае не зависит от реципиента. Стоимость продукта значительно снижается, большееколичество доз для нескольких пациентов может быть изготовлено в пределах партии итестирование на выпуск продукции к распределению приходится на партию.Характер клеточных продуктов не позволяет проводить конечную стерилизацию.Следовательно,самыевысокиестандартыасептическогопроизводстванеобходимоподдерживать на протяжении всего производственного процесса.Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) являются одними из широко используемых ихорошо охарактеризованных клеток в области производства БМКП.
Они могут быть выделеныиз различных источников, таких как костный мозг, жировая ткань или пуповинная кровь и могутбыть культивированы и размножены in vitro. Они оказывают антипролиферативное,иммуномодулирующееипротивовоспалительноедействиеиобладаютспособностьюдифференцироваться в некоторые ткани (хондроциты, адипоциты, остеоциты и др.), причемпоследнее свойство очень важно в отношении их регенеративных свойств. Кроме того, ониспособствуют размножению гемопоэтических клеток и дифференциации через секрециюфакторов роста и цитокинов. А также, МСК обладают способностью мигрировать в меставоспаленных и травмированных тканей.Согласно данным завершенных в мире клинических исследований МСК, рекомендуемаятерапевтическая доза составляет примерно 1*106 МСК/кг массы тела реципиента [137].
Дляаутологичных БМКП это управляемое количество клеток в пределах стандартных лабораторныхмасштабов. Но при аллогенном производстве, изготовление переходит на промышленныемасштабы.Учреждения, осуществляющие забор биоматериала, должны иметь лицензию на данныйвид деятельности. Производство БМПК может базироваться на базе клинического учреждения вслучае соответствующей организации производственных лабораторий согласно требованиямGMP/GTP.392.1. Клетки человека, как исходный материал для производства БМКП.Производство БМКП представляет собой сложный GMP и GTP ориентированный процесссовместимый со строгим контролем качества, который начинается с отбора донора и заборабиоматериала и заканчивается выпуском готового продукта для клинического применения списьменногоразрешенияУполномоченноголица(QualifiedPerson).Федеральноезаконодательство (ФЗ РФ №180) утверждает, что только прошедшие государственнуюрегистрацию лекарственные препараты для медицинского применения (далее - лекарственныепрепараты) и (или) медицинские изделия могут быть использованы при производстве БМКП.Человеческие клетки, как исходный материал, представляют собой значимые риски, главный изкоторых – передача инфекционных заболеваний, поэтому меры контроля и испытания должныбыть основаны на управлении рисками для качества.
Кроме того, возможные риски попаданияпримесей и перекрёстной контаминации должны быть проанализированы и сведены к минимумув процессе производства. Также необходимо обеспечить соблюдение мер контроля ибезопасности для реципиентов и персонала в соответствии с классом биологической опасности.Индивидуальные характеристики донора обуславливают разнообразие свойств исходногоматериала, например, количество ядросодержащих клеток в костном мозге варьируется от5*103/мкл до 30*103/мкл [104].Транспортировка клеточного материала для производства БМКП осуществляетсямедицинской организацией, имеющей лицензию на осуществление медицинской деятельности,предусматривающую выполнение работ (оказание услуг) по транспортировке биологическогоматериала для клеточных технологий (требуется внесение изменения в ПостановлениеПравительства РФ № 291 "О лицензировании медицинской деятельности…»).
Время от моментазабора биоматериала до его доставки в лабораторию/на производство обычно составляет не более2 суток для охлажденных (температура 2,0–8,0 °C) и замороженных/криоконсервированных(температура минус 18–196°C) проб (при транспортировке в специальных термоконтейнерах схладогеном, термосах с термопакетами, сухом льду, сосудах Дьюара). Транспортировкаосуществляется по системе «холодовой цепи».Учреждения, где осуществляется забор биоматериала для производства БМКП, не всегдааттестованы в соответствии с требованиями Правил надлежащей практики производства БМКП(Правил GMP/GTP), например, когда забор осуществляется на базе клиник.
В данном случаенеобходимо заключение технического соглашения/соглашения об уровне предоставлениясервиса (Service Level Agreement, SLA) и проведение аудитов. Это соглашение должно содержатьсведения о типе клеток и тканей, о медицинском обследовании донора и результатахлабораторных анализов, процедуре забора биоматериала, обучении персонала, документации,40хранении (в том числе, контейнер, маркировка, карантин), условия транспортировки, передачепроизводителю, аудитах, уведомлении о серьезных нежелательных реакциях и т.д. Инымисловами, в таком случае, учреждение, осуществляющее забор биоматериала берет на себяобязательства перед производителем БМКП и компетентными органами соответствоватьопределенным стандартам качества.
Производитель БМКП может также включить данноеУчреждение в свою лицензию на производство.В случаях, когда для процедуры получения биоматериала не могут быть созданыпомещения класса A/B (ИСО 5) необходимо обеспечить, чтобы требования по гигиене(тщательная местная дезинфекция и дезинфекция рук) были выполнены. Тщательная оценкарисков в данном случае является обязательной.Процедура получения биоматериала должна быть документирована и контроль заизменениями должен охватывать всех контрактных партнеров.2.2. Подготовка исходных материаловИсточники исходных материалов для производства БМКП столь же разнообразны, как ипродукты, получаемые из них.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
