Диссертация (1141302), страница 7
Текст из файла (страница 7)
обнаруживается в плазме крови, ткани мозга,печени, почках. Максимальная концентрация достигается через 15 мин. послевведения. Отличительной особенностью пророксана является быстроенаступление биологического эффекта и небольшая его продолжительность ипродолжительное выведение из организма [21, 23, 30].Пророксаннепереносимости,противопоказанпритяжелойишемическойформыналичиииндивидуальнойболезнисердцаиартериальной гипотонии, тяжелых формах церебрального атеросклероза,нарушенияхмозговогокровоообращения,выраженнойсердечнойнедостаточности и возрасте до 6 месяцев. При применении пророксанавозможнопоявлениеартериальнойгипотонии,брадикардии,упредрасположенных пациентов – приступ стенокардии.
Применение ЛПпророксана во время беременности возможно только по строгим показаниям.Таблетки пророксана принимают внутрь по 15 – 30 мг 2-3 раза в сутки,высшая разовая доза (ВРД) для взрослых – 60 мг, суточная – 180 мг. При40зудящих дерматозах, бессонице – по 15-30 мг. Для профилактики морской ивоздушной болезни принимают по 15-30 мг за 30-40 минут до полета, приморфиновой абстиненции – 45 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней.До 2007 г. пророксан выпускался ОАО «Фармакон» (Россия) в видетаблеток по 0,015 г и 1% раствора для инъекций (ампулы по 1 мл).Клиническая эффективность пророксана, которая, в том числе, обусловленаразнообразием его фармакологических эффектов и широким спектромпоказаний к применению, указывает на востребованность ЛП, содержащихданную ФС.
Использование ЛП пророксана со стандартным высвобождениемхарактеризуется рядом указанных для таких ЛП недостатков. В связи с этимстановитсяактуальнойразработкаЛПсмодифицированнымвысвобождением ФС пророксана, что позволит оптимизировать егофармакотерапевтические свойства и повысит конкуретноспособность ЛПотечественной ФС среди ЛП данной группы.Выводы к главе 1Разработка ЛП с модифицированным высвобождением и заданнымибиофармацевтическими свойствами является одной из важнейших задачсовременнойфармацевтическойтехнологии.Проведенныйанализлитературных данных показывает, что при разработке пероральных ЛП смодифицированным высвобождением в виде твердых ЛФ выбор способа,обеспечивающего необходимую кинетику высвобождения, обусловленфармакологическими и физико-химическими особенностями вводимых в нихФС, и, в первую очередь, растворимостью в воде.
При разработке ЛП вформетаблетоксматричнойструктуройуказанныеособенностиобуславливают выбор типа матрицы и образующих ее веществ. При этомкроме требуемой кинетики высвобождения, свойства матрицы будутопределять и другие характеристки таблеток, важные для повышенияэффективности всасывания ФС, например, такие какмукоадгезивность.41плавучесть иФизико-химические свойства и технологические характеристики ФСобуславливают выбор технологии изготовления ЛП в виде твердых ЛФ, вчастности, необходимость проведения предварительной грануляции иусловияеепроведения,условиятаблетирования.Параметрытехнологических стадий оказывают влияние на биофармацевтическиесвойстваполучаемогопроведенияпродукта,специальныхчтоисследованийдемонстрируетпонеобходимостьобоснованиюзначенийтехнологических параметров.
Фармакологические особенности пророксана иамбена указывают на актуальность разработки их пероральных ЛП в видетаблеток с модифицированным (пролонгированным) высвобождением.Ограниченные данные о физико-химических и технологических свойствахФС амбена и пророксана требуют проведения дополнительных исследованийпо их изучению в рамках разработки состава и технологии полученияпероральных ЛП в виде таблеток с модифицированным (пролонгированным)высвобождением данных ФС.42ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬГлава 2.
Материалы и методы исследования2.1. Материалы исследования2.1.1. Фармацевтические субстанцииОбъектаминастоящегоисследованияпоразработкеЛПспролонгированным высвобождением являются ФС амбена и пророксанагидрохлорида, полученные от «КемикалЛайн», РФ, а также изготовленные врезультате исследования грануляты, таблетируемые массы и таблетки,содержащие указанные ФС.Амбен(4-аминометилбензойнаякислота)имеетбрутто-формулуС8Н9NО2 и молекулярную массу 151,17 г/моль (рисунок 9). ФС амбенапредставляет собой белый кристаллический порошок, который, согласноФСП ЛСР-007155/08, умеренно растворим в воде, практически нерастворим в96 % спирте и хлороформе.
1% водный раствор имеет значение рН от 6,0 до7,0.Рисунок 9– 4-аминометилбензойная кислота (амбен).Подлинность амбена устанавливают с помощью ИК-спектроскопииобразца субстанции по положению полос поглощения, снятых в диске скалия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1, которые должнысоответствовать ИК-спектру амбена. Ультрафиолетовый спектр (УФ-спектр)поглощения 0,0005% раствора ФС в 0,1 М растворе хлористоводороднойкислоты в области от 210 до 260 нм должен иметь максимум поглощения при43232±2 нм.
При проведении качественной реакции на аминогруппу врезультате добавления к 1% раствору амбена 1 мл 0,25% растворанингидрина и нагревании в течение 5 мин. раствор должен иметь синефиолетовое окрашивание.Пророксана гидрохлорид (6-[3-(3-фенил-1-пирролидинил)пропионил]2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинагидрохлорид)имеетбрутто-формулуС21Н23NO3·HCl и молекулярную массу 373,88 г/моль (рисунок 10). ФСпророксана представляет собой белый или белый со слегка желтоватымоттенком кристаллический порошок, который, согласно ФС 000301-160112,мало растворим в воде и 96 % спирте, легко растворим в хлороформе. рН 1%водного раствора пророксана находится в диапазоне от 4,5 до 5,8.Рисунок 10– 6-[3-(3-фенил-1-пирролидинил)пропионил]-2,3-дигидро1,4-бензодиоксина гидрохлорид (пророксана гидрохлорид,пророксан).ПодлинностьпророксанаустанавливаютспомощьюИК-спектроскопии образца субстанции по положению полос поглощения, снятыхв диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1, которые должнысоответствовать ИК-спектру пророксана.
УФ-спектр поглощения 0,002%раствора субстанции в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты вобласти от 220 до 300 нм должен иметь максимумы поглощения при232±2 нм и 277±2 нм, а также минимум поглощения при 249±2 нм. Припроведении качественной реакции на хлориды отмечают выпадение белоготворожистого осадка, нерастворимого в разведенной азотной кислоте ирастворимого в растворе аммиака.442.1.2. Вспомогательные веществаДля получения таблеток с пролонгированным высвобождением ФС вработе использовали следующие матрицеобразователи.Kollidon SR фирмы BASF, Германия (USP) представляет собой белыйили слегка желтоватый свободно текучий порошок с отличной сыпучестью,прессуемостью и насыпной плотностью 0,45 г/мл.
Наличие гидрофобныхвинилацетатныхгруппобуславливаетегорастворимостьвN-метилпирролидоне и отсутствие растворимости в водной среде.Глицерила бегенат (Ph.Eur., USP) Compritol 888 ATO фирмы Gattefossé,Франция представляет собой твердую воскообразную массу, либо белыепочтимаслянистыехлопьяилимелкийпорошок.Содержаниемоноацилглицеридов варьируется от 15 до 23%; диацилглицеридов – от 40 до60%; триацилглицериды – от 21 до 35%. Практически нерастворим в воде,растворим в метиленхлориде, частично растворим в горячем 96% этаноле.Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) (USP, Ph.Eur.) Benecel фирмыAshland, США представляет собой белый или желтоватый порошок беззапаха и вкуса с насыпной плотностью 0,2-0,5 г/мл.
При контакте с воднойсредой формирует устойчивые гели, которые очень медленно растворяются,чтоиспользуетсядляполучениятаблетокспролонгированнымвысвобождением. Вязкость ГПМЦ практически не изменяется в широкомдиапазоне рН от 2,0 до 11,0, а в сильно кислых или щелочных средахмедленно уменьшается, что сохраняет целостность структуры матрицы втечение достаточно длительного времени. Для получения таблетированныхлекарственных форм с пролонгированным высвобождением используютГПМЦ типа Е и К, которые отличаются по степени замещения метильными игидроксипропильными группами (20-24% и 28-30% для каждого типа ГПМЦсоответственно).
В ходе исследования использована ГПМЦ типа К классаК 100LV. Вязкость 2% раствора ГПМЦ Benecel K100LV составляет 80120 мПа·с.45Введение в состав таблетки не только матрицеобразователей, но идругих вспомогательных веществ обусловлено необходимостью обеспечениятребуемых физико-химических, технологических и биофармацевтическихсвойств [2, 4, 14, 17, 59]. При изучении физико-химических свойств ФС,разработке состава таблеток и их исследовании применяли следующиевспомогательные вещества, растворители, разрешенные к медицинскомуприменению и соответствующие требованиям указанной нормативнойдокументации.Поливинилпирролидон (повидон) (USP, Ph.Eur., JP) марки Kollidonфирмы BASF, Германия представляет собой практический свободно текучийбелый или желтоватый порошок со слабым характерным запахом. Хорошорастворим в воде, метаноле, этаноле, изопропаноле, хлороформе, хлористомметилене, глицерине и т.д.
В работе использовали Kollidon 17 и Kollidon 30.Применяется в качестве связующего и гранулирующего агента приполучениитаблетокспомощьюсухойивлажнойгрануляции;солюбилизатора, гидрофилизирующего и порообразующего компонента втвердых лекарственных формах.Коповидон Kollidon 64 (USP, Ph.Eur.) фирмы BASF, Германия –сополимер винилпирролидона и винилацетата в соотношении 6:4. Белый илислегка желтоватый свободно текучий порошок со слабым специфическимзапахом, практически не имеющий вкуса. Растворим в воде, этаноле,изопропаноле,хлористомметилене,глицеринеипропиленгликоле.Используется как связующее при прямом прессовании, сухой и влажнойгрануляции.Cополимер поли(метакриловой кислоты-со-метилметакрилата) 1:1(USP, Ph.Eur., JP) Eudragit L100 фирмы Evonik Industries, Германия.
Белыйпорошок с характерным запахом, содержащий 0,3% натрия лаурилсульфата.1 г Eudragit L100 растворим в 7 г метанола, этанола, водном раствореизопропанола и ацетона, содержащего 3% воды, в то время как добавление461 М гидроксида натрия приводит к образованию мутных растворов.Практически нерастворим в этилацетате, хлористом метилене, петролейномэфире и воде. В водных средах растворим при рН больше 6,0. Используетсякак кишечнорастворимое покрытие, обеспечивающее высвобождение ФС вначальном отделе кишечника, а также при грануляции для получения ЛП сконтролируемым высвобождением и их направленной доставки в кишечныйотдел ЖКТ.Карбоксиметилцеллюлоза (USP, Ph.
Eur.) Ashland, США – натриеваясоль карбоксиметилцеллюлозы, представляет собой белый или белый сослегка желтоватым оттенком порошок. Растворима в холодной и горячейводе, при рН≤4 характеризуется максимальной вязкостью растворов, при рНот 7,0 до 9,0 растворима. При добавлении поливалентных катионовобразуются сшивки, что приводит к формированию геля. Используется вкомбинациях с основными гидрофильными матрицеобразователями, всоставе покрытий в качестве пленкобразующего агента.Крахмал кукурузный прежелатинизированный Lycotab C (USP/NF, Ph.Eur, IP) Roquette, Франция – белый свободно текучий порошок со слегкакремовым оттенком и нейтральным вкусом.
Диспергируется и частичнорастворяется в холодной воде. Применяется в качестве дезинтегранта приразработкетвердыхжелатиновыхкапсул,связующегоприпрямомпрессовании и влажной грануляции, улучшает сыпучесть таблетируемыхмасс.Микрокристаллическая целлюлоза Avicel РН 102 (USP, Ph. Eur., JP)FMCBioPolymer,США - очищенная,частичнодеполимеризованнаяцеллюлоза, полученная путем обработки альфа-целлюлозы минеральнойкислотой. Белый или почти белый, мелкий или гранулированный порошок.Практически не растворим в воде, ацетоне, безводном этаноле, толуоле,растворах разведенных кислот и 50% натрия гидроксида. Применяется дляпрямого прессования.47Магния стеарат (USP/ NF, BP, Ph.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
