Диссертация (1141302), страница 3
Текст из файла (страница 3)
И.М. Сеченова12МинздраваРоссиидисциплины«Биофармация»иФГУПНПЦ«Фармзащита» ФМБА России (разработаны проекты НД и получены актывнедрения).Соответствие диссертации паспорту научной специальностиНаучныеположениядиссертациисоответствуютформулеспециальности 14.04.01 – технология получения лекарств. Результатыпроведенногоисследованиясоответствуютобластиисследованияспециальности, конкретно пунктам 1, 3, 4 паспорта специальноститехнология получения лекарств.Связьзадачисследованияспроблемнымпланомфармацевтической наукиДиссертационная работа выполнена в соответствии с тематикой ипланом научных исследований ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.
И.М.СеченоваМинистерства(СеченовскийздравоохраненияУниверситет),образовательныхкомплекснаятехнологийРоссийскойтема:додипломногоФедерации«Совершенствованиеипоследипломногомедицинского и фармацевтического образования». Номер государственнойрегистрации 01.2.011.68237. Работа выполнена при финансовой поддержкеМинобрнаукиРФ(договор № 02.G25.31.0001)врамкахреализацииПостановления Правительства РФ от 09.04.2010 г. № 218.Объем и структура диссертацииДиссертация изложена на 231 странице машинописного текста сприложениями (основной текст 184 страницы) и состоит из введения, пятиглав, содержащих обзор литературных данных, экспериментальную часть, вкоторой изложены: материалы и методы исследования, результаты изученияфизико-химических свойств ФС амбена и пророксана, состава, технологииполучения и исследование таблеток с пролонгированным высвобождениемамбена ипророксана;общихвыводов, спискалитературы, спискасокращений и условных обозначений, приложений.
Библиографический13указатель содержит 187 наименований (из них отечественных – 60,иностранных – 127). Приведены 31 таблица, 72 рисунка.ПубликацииОсновное содержание работы отражено в 11 публикациях, 4 из которыхв изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 2 –в журналах, индексируемыхреферативной базой SCOPUS.14Глава 1.Обзор литературы1.1 Характеристика лекарственных препаратов перорального применения смодифицированным высвобождениемЗначительная часть лекарственных препаратов на современномфармацевтическом рынке представлены в виде таблеток. Одной из задачсовременнойфармацевтическойпероральныхтаблетированыхтехнологиилекарственныхявляетсяразработкапрепаратов(ЛП)смодифицированным высвобождением фармацевтических субстанций (ФС),клиническая эффективность которых доказана [155].
Данный подходпозволяет повысить комплаентность лечения пациентов, и, следовательно,оптимизировать проведение фармакотерапии за счет снижения колебанийконцентрации лекарственных веществ в крови, частоты приема ЛП ивероятности развития побочных эффектов. К тому же, получение ЛП стакими свойствами является экономически целесообразным, способствуетрасширению ассортимента лекарственных препаратов, а также сохранениюпривлекательности дальнейшего использования ФС с потребительской икоммерческойточекзрениязасчетповышенияэффективностиибезопасности лекарственных препаратов на их основе [102, 156].Модифицированное высвобождение отличается по скорости, месту,длительности от традиционного [29], а по степени управления процессомподразделяетсянапролонгированное,замедленное(отсроченное),пульсирующее (последовательное).
Отдельно выделяют контролируемоевысвобождение,характеризующеесяпостоянной,запрограммированнойскоростью, как правило, соответствующей кинетике нулевого, первого илидругого порядка. На контролируемое высвобождение мало или практическине влияют такие внешние факторы, как рН среды, ферментативнаяактивность, прием пищи.
При несоответствии данным параметрам процессвысвобождения относят к пролонгированному [6, 130, 139].15Лекарственные препараты с пролонгированным высвобождениемобеспечивают длительное, постепенное и равномерное высвобождениедействующего вещества, что предотвращает появление его пиковыхконцентраций в крови, которые типичны для лекарственных препаратов снемедленным высвобождением.
[2, 53].Пульсирующее(прерывистое)высвобождениехарактеризуетсяопределенной локализацией процесса, детерминированным временем иколичеством высвобождающегося действующего вещества, что в случаетаблетированных пероральных лекарственных форм (ЛФ) достигаетсяпосредствомнанесенияразрушающейсясодержащейчастьцелуюилидозуилирастворимойлекарственногооболочки,вещества.Этоспособствует дифференциации высвобождения дозы в желудке и кишечнике,котораяулучшаеттерапевтическуюэфективностьЛПзасчетодновременного уменьшения побочных эффектов, чрезмерно долгого илинежелательного воздействия лекарственных веществ на организм [33, 140].Использованиесистемзамедленноговысвобожденияпозволяетотсрочить время начала высвобождения, а в ЛФ для пероральногоприменения также предотвращает действующее вещество от деградации вжелудочно-кишечном тракте (ЖКТ) при низких значениях рН желудочногосока или защищает от раздражения ФС слизистую оболочку.
Замедлениевысвобождения осуществляется за счет нанесения кислотоустойчивых(гастрорезистентных) покрытий, которые растворимы в среде кишечника[143].Какправило, дляобеспечениямодифицированного, а именнопролонгированного высвобождения действующего вещества из пероральныхЛП, в частности, таблеток, используют таблетки с резервуарной илиматричной структурой [32, 158].161.2. Таблетки на основе резервуарных системТаблетки резервуарного типа состоят из покрытого полимернойоболочкой (мембраной) ядра, в качестве которого могут выступатьединичные ЛФ (таблетки, капсулы) или множество микроформ, образующихконечнуюформу(пеллеты,микрокапсулыит.д.)[2].Cкоростьвысвобождения ФС из резервуара зависит от концентрации, размера частицполимера, а также толщины мембраны.
Преимущество таблеток подобнойконструкции заключается в способности обеспечить высвобождение,соответствующее кинетике нулевого порядка и достигаемое в результатезагрузки ФС в количестве, превышающем его растворимость, что создаетвнутрииснаружирезервуараградиентконцентрацииФС(CФС внутри резервуара >> Сt ФС в растворе) [81, 185].Какправило,растворимымиилимембрана(оболочка)нерастворимымиврезервуараводныхсредахсформированаполимерами(таблица 1). При попадании в водную среду таблеток с мембраной изполимеров, растворимость которых не зависит от рН, происходит набуханиеоболочки резервуара, а затем ее эрозия, сопровождающиеся постепеннымвысвобождением ФС из ядра системы. Использование полимеров с рНзависимым растворением позволяет осуществлять направленную доставкутаблеток в отделы ЖКТ [3]. Нерастворимые полимеры ограничиваютпроникновение среды растворения, а также диффузию ФС через оболочку[25, 128].Главным недостатком резервуарных систем является возможностьразрыва мембраны, что приводит к взрывному высвобождению ФС.
Данныйфеномен используется при создании таблеток типа осмотический насос,которые обеспечивают пульсирующее и отсроченное высвобождение [100,101].17Таблица 1 – Характеристика некоторых типов оболочек по растворимости вводной средеРастворениеПолимерыКоммерческоеНазначениеполимеранаименованиеРастворимые:Benecel, Klucel ПленочноеНе зависит Гидроксипропилпокрытие,от рНметилцеллюлоза,обеспечивающеесредыгидроксипропилпролонгицеллюлозарованноевысвобождениеOpadry AMBПленочноеПоливиниловый спиртпокрытиедляСополимерKollicoat IRсистемсополивинилового спиртастандартными полиэтиленгликолявысвобождением,порообразующийкомонентпокрытийприпролонгированномвысвобожденииЗависит от КатионактивныйEUDRAGIT E 100, СистемарН среды:поли(бутилметакрилатE 12,5 и E POвысвобождения врН<5,5со-(2желудкедиметиламиноэтил)метакрилат-сометилметакрилатвсоотношении 1:2:1pH>5,5АнионактивныйEudragit L 30 D-55, Кишечнополи(метакриловаяEudragit L 100-55 растворимоекислота-соKollicoat MAEпленочноеэтилакрилат)в100 P и 30 DPпокрытиесоотношении 1:1рН>6,0АнионактивныйEudragit L 100,поли(метакриловаяEudragit L 12,5кислота-со-метилакрилат)в соотношении 1:1АцетилфталилцеллюлозаAquacoat CPDрН>7,0АнионактивныйEudragit S 10поли(метакриловаяEudragit S 12,5кислота-со-метилакрилат)в соотношении 1:218Продолжение таблицы 1РастворениеПолимераКоммерческоеНазначениеполимераназваниеНерастворимые:ЭтилцеллюлозаSurelease, Aquacoat ПленочноеECD,Ethocel, покрытие,Aqualon ECобеспечивающееПоливинилацетатKollicoat SR 30D отсроченноеипролонгированноевысвобождениеСополимерKollicoat EMM 30D Пленочноеэтилакрилатаипокрытие,метилметакрилатавобеспечивающеесоотношении 1:1контролируемоеПоли(этилакрилатEudragit RL 100, ипролонгиметилметакрилатRL PO, RL 30 D, рованноетриметиламмонийэтилRL 12,5высвобождениеметакрилата хлорид) всоотношении 1:2:0,2Поли(этилакрилатEudragit RS 100,метилметакрилатRS 30 D, RS 12,5триметиламмонийэтилметакрилата хлорид) всоотношении 1:2:0,1Поли(этилакрилатEudragit NE 30 D,метилметакрилат) вNE 40 D, NM 30 Dсоотношении 2:11.3.
Таблетки на основе матрицТаблетки на основе матричной структуры представляют собой твердыелекарственные формы, в которых лекарственное вещество гомогенноравномерно распределено в структуре гидрофильного или гидрофобногосетчатого каркаса, выступающего в качестве барьера, пролонгирующеговысвобождение действующего начала [62, 127, 172].Преимуществамитаблетоксматричнойдоступностьпроизводства,использованиеспособностьобеспечиватьдостижениеструктуройменьшегоявляютсяколичестватерапевтическойФС,концентрациидействующего вещества и поддерживать ее в течение длительного времени,19повышать переносимость препарата пациентами, улучшать биодоступность ит.д. Недостатки подобных систем заключаются в трудности в определениискорости высвобождения, которая зависит от характера содержимого,моторики ЖКТ, зоны и степени диффузии действующего вещества изматрицы [85].Характерной особенностью таблеток на основе матриц являетсяуниверсальность их структуры, которая позволяет вводить в них ФСразличнойприроды,чторегулируетсяподборомсоответствующеговещества-матрицеобразователя [92, 108, 126].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
