Диссертация (1141302), страница 4
Текст из файла (страница 4)
По физико-химическимсвойствамиспользуемыхматрицеобразующихвеществматрицыклассифицируют на гидрофильные и гидрофобные. В особый класс можновыделить амфифильные матрицы, структурную основу которых составляютамфифильныематрицеобразователи,способныекформированиюсамоорганизующихся, самодиспергующихся систем в растворах (таблица 2)[73, 149, 150, 179]. Выделяют инертные (полимерные) и неорганическиематрицы [2].По степени деградируемости матрицы разделяют на: биодеградируемые (разрушающиеся или подвергающиеся эрозии подвоздействием ферментов ЖКТ или неферментативным путем наолигомеры или мономеры, которые могут быть экскретированы илиметаболизированы); небиодеградируемые (при попадании в организм не подвергаютсяпревращениям и выделяются в неизмененном виде) [159].Матрицы также классифицируют по типу: используемыхвспомогательныхвеществ(природные,полусинтетические и синтетические); пористости (макропористые, микропористые и непористые системы;применения(пероральные,инъекционные,ректальные);20трансдремальные,механизма высвобождения лекарственного вещества (диффузионные,эродируемые и смешанные) [15, 112, 132, 137, 161].Таблица 2– Физико-химическая характеристика основных типовпероральных матрицТип матрицы Дисперс- ДисперсионМеханизмОсобенностиная фазаная средавысвобожденияматрицыФСГидрофильная ЖидЖидкостьПреимуОбразованакостьщественногидрофильным(гель)диффузияполимером,набухающимвводной среде споследующимобразованиемгеляГидрофобная Твердое ЖидкостьПреимущеКаркас матрицытелоственно эрозия сформировангидрофобнымивспомогательными веществами ипредставляесобой сетчатуюструктуруАмфифильная Мицеллы ЖидкостьСмешанныйПАВ формируютили гель(как диффузия, структурутак и эрозия)матрицы, котораяв водной средедиспергируетсяК пероральным матрицам выдвигаются следующие требования: матрицеобразующие вещества должны полностью выводиться изорганизма и/или быть биодеградируемыми; матрица должна обеспечивать надлежащую кинетику высвобождения втечениенеобходимоговременногодиапазонаколебания концентрации лекарственного вещества.21ипредотвращать1.3.1.
Таблетки на основе гидрофильных и гидрофобных матрицВспомогательные вещества, образующие гидрофильную матрицуотносятся к группе гелеобразующих полимеров-гидроколлоидов. Наиболеешироко для получения таблеток используют производные целлюлозы,природные полисахариды – камеди (ксантановая, гуаровая, аравийская,пектины, альгиновая кислота и ее натриевая соль и др.), синтетическиеполимеры-карбополыиполиэтиленоксид[125, 174].Способностьполимеров-матрицеобразователей к набуханию или растворению в воднойсреде определяется химической структурой, гибкостью макромолекул,молекулярной массой (степенью полимеризации), наличием сшивок междуполимерными цепями и их частотой.После попадания в водную среду таблетки на основе гидрофильныхматриц набухают, что приводит к формированию геля, ограничивающеговысвобождение ФС [67, 87].
Во время набухания диффузия воды вгидрофильную матрицу разделяет ее на области: набухшей матрицы (гель),со временем подвергающейя эрозии; набухающей матрицы; сухое ядро. Стечением времени матрица подвергается эрозии вследствие переходаматрицеобразователя в раствор [135, 164]. Наличие гелевого слоя такжеобеспечивает мукоадгезивные свойства матрицы.Высвобождение из подобных матриц осуществляется поэтапно.Сначала происходит растворение частиц ФС с поверхности таблетки. Помере проникновения растворителя в матрицу, протекает растворение ФС и еедиффузия через гелевую матрицу и сформированные в ней микропоры [72].Легко растворимые ФС высвобождаются с помощью диффузии, в то времякак умеренно и мало растворимые – путем эрозии (вымывания твердыхчасиц).
Водорастворимые ФС могут выступать в качестве порообразователейи ускоряют высвобождение. Гидрофильные матрицы часто используют дляобеспеченияпролонгированноговысвобождениярастворимых в воде ФС.22малоилиумеренноГидрофобные матрицы представляют собой каркас, образованныйнерастворимыми в водных средах матрицеобразователями [88,107, 118]. Попроисхождениюматрицеобразователейгидрофобныематрицыможноподразделить на липидные и полимерные. Липидные матрицы получают изжирных восков (карнаубский воск), жирных кислот и спиртов (стеариноваякислота, бегеновая кислота, цетиловый спирт и триглицериды), и схожих поприродевеществполиоксиглицеридов-стеароилполиоксиглицериды(Gelucire).
Полимерные (инертные) матрицы изготавливают из гидрофобныхполимерных веществ - полиэтилена, поливинилхлорида, этилцеллюлозы,полимеров акриловой кислоты и ее сополимеров.Матрицы из липидов чувствительны к рН среды и составупищеварительного сока, подвергаются биодеградации при попадании в ЖКТ.В водной среде растворение и вымывание водорастворимых компонентов, втом числе и ФС, приводит к появлению микротрещин, микроканалов и пор вматрице вследствие ее эрозии. Микроканалы формируются внутри матрицыи на ее поверхности, таким образом, увеличивая ее пористость [12, 76, 118].Усиление пористости как гидрофильных, так и гидрофобных матрицдостигаетсязасчетвведениядезинтегрантов(разрыхляющих)иводорастворимых веществ-порообразователей [106].Применение липидных и полимерных матриц наиболее обосновано дляпролонгированного высвобождения легко растворимых и растворимых вводе ФС.1.3.2.
Матрицеобразующие и вспомогательные вещества, используемые приполучении таблетокСпособность матрицы обеспечивать пролонгированное высвобождениезависит от физико-химических свойств используемых матрицеобразователей,а также других вспомогательных веществ, необходимых для получениятаблеток.23Однимизширокоприменяемыхвкачествегидрофильногоматрицеобразователя полимеров является гидроксипропилметилцеллюлоза(ГПМЦ) - неионный простой эфир целлюлозы (рисунок 1). ГидратацияГПМЦ происходит быстро, что приводит к образованию гелевого слоя. Таккак вязкость ГПМЦ практически не изменяется в широком диапазоне рН, а всильно кислых или щелочных средах медленно уменьшается, то целостностьматричной структуры сохраняется в течение длительного времени [70].Рисунок 1 – Структурная формула гидроксипропилметилцеллюлозы.Высвобождение ФС из матриц на основе ГПМЦ может протекать потипу диффузии или эрозии, а также комбинации этих механизмов, что вбольшей степени определяется растворимостью ФС [113, 176, 184].
Согласно[166] высвобождение более растворимой ФС адиназолама мезилата(Cs ≥ 0,14211 М) из таблеток на основе такой матрицы протекает, в основном,по типу диффузии, матрицы подвергаются эрозии только на 35%. В то времякакдиффузияменеерастворимогоалпразолама(Cs = 0,00013 М)сопровождается эрозией матрицы на 65%.
В качестве гидрофильныхматрицеобразователей также могут выступать и другие производныецеллюлозы-гидроксипропилцеллюлоза,гидроксиэтилцеллюлоза,карбоксиметилцеллюлоза марок высокой вязкости [66, 176].Вкачествегидрофильныхматрицеобразователейприменяюткарбополы – редкосшитые полимеры акриловой кислоты с эфирами сахаровили полиспиртов (Carbopol® 974P NF, Carbopol® 971P NF, Carbopol® 71GNF от Lubrizol, США). Наличие анионных групп обуславливает рНзависимый характер высвобождения ФС из таких матриц (рисунок 2).
При24низких рН карбополы не набухают, но с увеличением рН происходит ихнабухание и образование геля, замедляющего высвобождение. Карбополымогут улучшать растворимость слабых оснований в нейтральных илищелочныхсредах.Применяютсядляполучениямукоадгезивныхижевательных таблеток с помощью прямого прессования, экструзии,сферонизации, в качестве связующего во влажной грануляции и покрытиядля нанесения оболочки [68, 93, 98].CH2CHCO OHnРисунок 2 – Структурная формула мономера карбопола.Глицерина бегенат, выпускаемый Gattefossé (Франция) под торговымназванием Compritol® 888 ATO, представляет собой смесь моно-, ди- итриглицеридов - сложных эфиров глицерина и гидрофобной бегеновойкислоты (рисунок 3), обладает высокой температурой плавления около 70°Си применяется для гидрофобных матриц.
Глицерила бегенат имеет низкоезначение гидрофильно-липофильного баланса, равное 2, поэтому данноевещество не диспергируется в воде и обладает жироподобными свойствами.Глицерила бегенат используется в качестве смазывающего вещества приизготовлении таблеток и связующего при получении пеллет и твердыхлипидных частиц с пролонгированным высвобождением путем экструзиирасплава,атакжевкачествегидрофобногоматрицеобразователя.Изготовление таблеток из глицерила дебегената возможно путем прямогопрессования, влажной и сухой грануляции [82, 114, 151]. Дополнительнаяобработка таблеток температурой обеспечивает увеличение их прочности иболее выраженное замедление высвобождения ФС вследствие сплавлениячастиц липида.25OOCH2OO CH2OOCH2Рисунок 3 – Структурная формула глицерина бегената.Гидрофобные полимерные матрицы получают из поливинилацетата, аименно Kollidon SR (BASF, Германия), который представляет собойфизическую смесь 19% поливинилпирролидона (повидона.
Kollidon 30),80%поливинилацетата, 0,2% аэросила и 0,8% натрия лаурилсульфата,полученнуюраспылительнымвысушиванием(рисунок 4).Наличиегидрофобных винилацетатных групп делает Kollidon SR нерастворимым вводе. Kollidon SR представляет собой неионогенное соединение и инертен поотношению к ФС. Ионный состав, рН среды, усилие прессования ипрочность матрицы практически не влияют на способность матрицы кпролонгированному высвобождению [71]. Высвобождение ФС из таблеток наоснове Kollidon SR определяется их растворимостью и зависимостьюданного параметра от рН [27, 51, 104, 122, 158, 160, 183].Рисунок 4 – Структурная формула Kollidon SR.РаспространеннымиматрицеобразователямитакжеявляютсяEudragit RL100 и RS100 (Evonik Industries, Германия), представляющие собоймет-/акриловые терполимеры катионного типа с низкой (RL) или высокой(RS) проницаемостью в средах ЖКТ, содержащие поли(этилакрилат-сометилметакрилат-со-триметиламмониясоотношении1:2:0,2иэтилметакрилатасоответственно1:2:0,1хлорид)(рисунок 5)в[38].Eudragit RL100 и RS100 нерастворимы в воде и их набухание не зависит отрН.Использованиекомбинацииданных26полимеровспособствуетобразованию в матрице зон с повышенной и пониженной проницаемостью крастворителю,чтопозволяетизменитьскоростьвысвобождениядействующего вещества.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
