Диссертация (1141302), страница 6
Текст из файла (страница 6)
В процессе экструзии расплав перемещается между двумяшнеками, гомогенизируется с удалением пузырьков воздуха с помощьювакуумаипродавливаетсячерезформующуюголовкуэкструдера.Полученный экструдат охлаждают, измельчают до необходимого размера,калибруют, опудривают, а затем таблетируют. На процесс экструзии влияюттемпературастеклованияполимераиреологическиепараметрыэкструдируемой смеси. Предпочтительно использование полимеров снизкими температурами стеклования, так как они легче подвергаютсяплавлениюинетребуютвведенияпластификаторов.Отсутствиенеобходимости применения гранулирующих агентов и продолжительнойсушки гранулята, высокая однородность дозирования и степень включенияявляются основными преимуществами экструзии. [167].Микроинкапсулирование представляет собой способ получения матрицмикроразмера–микрочастиц,микросфер,которыеприменяютдлянаполнения капсул и получения таблеток.
Микрочастицы имеют твердое,жидкое или газообразное ядро, покрытое оболочкой из набухающих в воднойсреде, инертных или растворимых при определенных рН или полимеров,(альгиновая кислота, желатин, поливиниловый спирт, этилцеллюлоза,сополимеры метакриловой кислоты и др.). Выбор оболочки определяетсяфизико-химическими свойствами ФС, а также ее стабильностью, летучестью34ижелаемымтипомМикроинкапсулированиевысвобожденияпозволяетиззащищатьФСмикрочастиц.отокисления,гидролитических процессов, температуры, маскировать неприятный запах ивкус, пролонгировать высвобождение, объединять в разных слоях носителянесколько ФС.
Микроинкапсулирование проводят посредством нанесенияпокрытиявдраживочномраспылительнымкотлевысушиваниемилиилипсевдоожиженномкристаллизацией,слое,коацервациейполимера, межфазной и in situ полимеризацией, методом двойных эмульсий споследующим удалением растворителя [34, 129, 186]. Получаемые такимобразом микрочастицы и микросферы могут быть составляющей частьютаблеток на основе множественных пеллет, каркас которых также можетиметь матричную структуру.1.6.Анализ ЛП группы ингибиторов фибринолиза и неселективных альфаадреноблокаторов1.6.1.
Характеристика современных ингибиторов фибринолизаКровотечение является одним из наиболее опасных и частыхосложнений хронических или острых заболеваний и состояний, например,при гемофилии, язве желудка, родах и др. Так, кровотечения из верхнихотделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) являются общей медицинскойпроблемой с уровнем встречаемости от 50 до 150 случаев на 100 тыс. человекв год [54]. Остановка кровотечений на практике осуществляется различнымиспособами(механическими, хирургическимиит.д.) с применениемгемостатических ЛС. К гемостатическим (кровоостанавливающим) средствамотносятся ингибиторы фибринолиза, коагулянты (этамзилат, викасол,протамина сульфат и др.), а также факторы свертывания (факторсвертывания VIII и фактор Виллебранда).Ингибиторыфибринолизаоказываютспецифическоекровоостанавливающее действие при различных патологических состояниях,сопровождающихся повышеннной фибринолитической активностью крови и35тканей, а также при хирургических операциях.
Ингибиторы фибринолизаподразделяют на аналоги лизина (ε-аминокапроновая кислота, транексамоваякислота и 4-аминометилбензойная кислота) и антиферментные препараты(апротинин) [49]. Механизм действия ингибиторов фибринолиза заключаетсяв конкурентном торможении плазминогенактивирующего фермента иугнетенииобразованияплазмина(аминокапроноваякислота,аминометилбензойная кислота и др.) или во взаимодействии с плазмином(апротинин).По данным таблицы 1, приложение 1 большинство ингибиторовфибринолиза, зарегистрированных в РФ, производится в виде растворов длявнутривенного введения.
На отечественном фармацевтическом рынкепредставлены ЛП ингибиторов фибринолиза для перорального применения(таблетки) и ингаляционного применения (аэрозоль).Одним из представителей группы ингибиторов фибринолиза является4-аминометилбензойная кислота (Амбен). Амбен оказывает гемостатическийи антифибринолитический фармакологические эффекты. Амбен ингибируетактиваторы плазминогена и плазмина, способствует стабилизации фибрина иего отложению в сосудистом русле, опосредованно индуцирует агрегацию иадгезию тромбоцитов и эритроцитов, усиливает детоксицирующую функциюпечени, угнетает антителогенез [49].
У амбена отмечают способностьподавлять действие пепсина, карбоксипептидазы В, трипсина, гистамина,гиалуронидазы и предупреждать активацию С-проэстеразы. Амбен оказываетвыраженноепротивоотечное,иммуномодулирующееиантимикробноепротивовоспалительное,действие.Нейтрализуетфибринолитический эффект стрепто-, стафило-, энтерокиназ. Уменьшаетпроницаемостькапилляров,восстановливаетмикроциркуляцию[32].Угнетение активности калликреин-кининовой системы амбеном тормозитэкссудативную фазу воспаления.
Амбен предупреждает вовлечение плазминав активацию механизмов неспецифической резистентности [44, 52].36Основными показаниями к применению амбена являются локальныекровотечения,обусловленныегенерализованныефибринолитическиекоторыхразвиваетсяактиваторовповышеннымсистемныйплазминогена,фибринолизом;кровотечения;гиперфибринолизстрептокиназы,состояния,при(передозировкаурокиназыидр.);предупреждение развития вторичной гиперфибриногенемии при массивныхпереливаниях консервированной крови; осложения острой лучевой болезни(гранулоцитопения, инфекции, геморрагический диатез (ДВС-синдром) итоксемия).Использованиеамбенаубольныхмиомойматки,сопровождающейся патологическими кровотечениями, уменьшает явленияэндотоксикоза и оказывает выраженный гемостатический эффект [24, 163].После приема внутрь обнаруживается в крови через 15 мин.
Cmaxдостигается через 3 ч. Амбен хорошо всасывается из ЖКТ, максимальное егосодержание в крови при введении per os наблюдается через 2-3 часа. За 24часа с мочой выделяется 50-70% введенного препарата в неизмененном виде.После в/м инъекции 4-аминометилбензойная кислота подвергается быстройрезорбции, Cmax в крови достигается через 30-60 мин. После в/в инъекциипрепарата в дозе 1,5 мг/кг концентрация 4-аминометилбензойной кислоты вкрови быстро снижается и через 3 ч активное вещество практически неопределяется. Оставшаяся часть препарата метаболизируется до N-ацетил-раминометилбензойной кислоты, с дальнейшей биотрансформацией по типусульфаниламидов [36].Амбенпротивопоказанпритромбофилиях,сопровождающихсяразвитием тромбозов и тромбоэмболий, гиперкоагуляционной фазе ДВСсиндрома, тяжелых формах ишемической болезни сердца или мозга,хронической почечной недостаточности, беременности.
Побочные эффектыамбена проявляются в виде рвоты или диареи; повышения или пониженияартериального давления, тахикардии; в месте инъекции возможно развитиетромбофлебита. Амбен может вызывать аллергические реакции и прочие37побочные эффекты, среди которых почечная колика, катаральные явления состороны верхних дыхательных путей. В некоторых случаях наблюдаетсяголовокружение, ортостатическая гипотензия, судороги. Амбен вводятвнутривенно, струйно в дозах 50-100 мг. ВРД при парентеральном приемесоставляет 100 мг, при пероральном приеме ВРД - 100 мг и 250 мг [11].В настоящее время на отечественном фармацевтическом рынке ЛП 4аминометилбензойной кислоты производятся только в форме 10 мг/мл 10 млраствора для инъекций. Поэтому создание перорального ЛП амбена втвердойЛФявляетсяактуальным,аЛПсмодифицированнымвысвобождением амбена сделает возможным уменьшение вероятностиразвития нежелательных побочных эффектов и повысит комплаентностьлечения пациентов, что целесообразно при применении данного ЛВ вкачествевспомогательногосредствагемостатическойтерапиивэкстремальных ситуациях в области медицины катастроф.1.6.2.Характеристика современных альфа-адреноблокаторовнеселективного действияАдреноблокирующиеЛСустраняютфизиологическиеэффектынорадреналина, адреналина и синтетических адреномиметиков вследствиеблокадыадренорецепторов.Попреимущественномувлияниюнаопределенные типы адренорецепторов α-адреноблокаторы подразделяют населективные-α1-адреноблокаторыальфузозин,буназозинадреноблокаторыи(празозин,тримазозин)(например,идоксазозин,неселективныефеноксибензамин,теразозин,-α1,α2-тропафен,дигидроэрготамин, ницерголин и др.).В последнее время α-адреноблокаторы используют реже в связи свыраженными побочными эффектами.
Однако, α-адреноблокаторы остаютсяпрепаратами выбора при вспомогательной терапии мягкой и умеренной формартериальнойгипертензии,сопровождающей38такиесостояниякакметаболический синдром, доброкачественная гиперплазия предстательнойжелезы,гиперлипидемия,инсулинорезистентностьвкомбинациисосновными препаратами [7, 9, 43]. На данный момент на отечественномфармацевтическом рынке из группы неселективных α-адреноблокаторовпредставлены производные алкалоидов спорыньи, которые применяются принарушениях мозгового кровообращения.
Анализ зарегистрированных ЛПданной группы выявил достаточно узкий ассортимент ЛФ, а такженоменклатуру ЛП подгруппы неселективных α-адреноблокаторов (таблица 1,приложение 2),чтообъясняетсявесьмаограниченнымсегментомпотребления данных ЛП [49].Отечественное оригинальное ЛС пророксан (Пирроксан, Пророкон)относитсякгруппенеселективныхα-адреноблокаторов.Пророксаноказывает выраженное и избирательное периферическое и центральное αадреноблокирующее действие, особенно в отношении структур заднегогипоталамуса и обладает гипотензивным, седативным, антиабстинентным ипротивозудным фармакологическими эффектами.
Эффективен при лечении ипрофилактикезаболеванийисостояний,восновекоторыхлежитгиперсимпатикотония и сопровождающихся психическим перенапряжением(бессонницей,страхом,тревогой);дляподавления,леченияипредупреждения диэнцефальных и гипертонических кризов (пароксизмов)симпато-адреналовогохарактера,дляустранениянейрогенногозуда,опийной и алкогольной абстиненции [10].Пророксан подавляет эффекты, связанные с чрезмерным возбуждениемядер заднего гипоталамуса – симпатического центра, что обуславливает егоприменение при состояниях, связанных с патологией гипоталамуса,сопровождающихся пароксизмально возникающими нарушениями тонусасимпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервнойсистемы, в частности, при диэнцефальной эпилепсии, гипоталамическойпароксизмальной вегетодистонии и диэнцефальных кризах. В дозах 0,015 г с39постепенным повышением до 0,04 – 0,06 г оказывает транквилизирующее истимулирующее действие, а также легкий антидепрессивный эффект,регулирующее психоседативное действие, сменяющееся чувством бодрости,повышением настроения, активностью [22].Пророксан возможно применять в качестве средства для снятияопийной абстиненции и похмельного синдрома.
Пророксан укорачиваетдлительность абстиненции и резко снижает ее основные симптомы,мышечные боли, нормализует активность больных. Отмечено, что пирроксануменьшает влечение к наркотикам. Пророксан также используется пригипертонии при раке тела матки; гипертонической болезни II Б степени сэндокринными нарушениями, синдроме Меньера, аллергических дерматозахи нейрогенном зуде, для профилактики «морской» и «воздушной» болезни[16, 21, 28, 45].Пророксан довольно легко проникает через тканевые барьеры иприблизительно через 5 мин.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
