Диссертация (1141302), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Высвобождение ФС из таблетки происходитпосредством диффузии через поры в гидрофильных фрагментах полимера.Ретардированные Eudragit используют для получения таблеток путемпрямого прессования, влажной грануляции, твердых дисперсий илиэкструзией [89, 105, 152, 154, 170].Рисунок 5 – Структурная формула Eudragit RL100/RS100.В состав таблеток также вводят наполнители, связующие,разрыхлители, скользящие и смазывающие вспомогательные вещества.
Тип исодержание наполнителя значительно влияют на скорость высвобожденияФСизних.Водорастворимыенаполнители(лактоза)способствуютускорению высвобождения, в то время как не растворимые в воде(микрокристаллическая целлюлоза или кальция дифосфат) его замедляют[184]. Связующие вещества вводят в таблетируемую смесь для обеспечениянеобходимой силы сцепления при небольшом усилии прессования притаблетировании. Скользящие (тальк, крахмал, аэросил) вещества улучшаютсыпучесть таблетируемой массы, а смазывающие (магния стеарат, натриястеарил фумарат, глицерила дибегенат) облегчают выталкивание таблетки изматрицы, предотвращают адгезию и налипание прессуемой смеси на прессинструмент [1, 26, 35, 57].271.4 Способы получения таблеток с матричной структурой иопределенными биофармацевтическими характеристикамиПриразработкелекарственныхпрепаратовдляобеспечениямодифицированного высвобождения прибегают к физическим и физикохимическим, химическим, технологическим методам [6, 33, 46].
Длядостиженияпролонгированноговысвобождениянаиболееширокоиспользуются физические и физико-химические методы, основанные напроцессах набухания матрицеобразователя и диффузии в него растворителя.Набуханиетакжеобеспечиваетвозможностьприданиятаблеткамгастроретентивных (плавающих), мукоадгезивных свойств, способствующихзамедлению их перехода из желудка в кишечник.
Такие таблетки частополучают на основе гидрофильных матриц.Использование феномена набухания гидрофильной матрицы лежит воснове таблеток TIMERx®, которые используют качестве средства доставкиряда ФС, в том числе малорастворимых и характеризующихся узкимтерапевтическимдиапазоном.Матрицатаблеткипредставляетсобойгетеродисперсную смесь полисахаридов ксантановой камеди и камеди бобоврожкового дерева, которые в присутствии водной среды образуют прочныйгель,которыйобеспечиваетпролонгированноевысвобождениелекарственного вещества с характеристиками, близкими к контролируемому.Например, на основе технологии TIMERx® разработан лекарственныйпрепарат Opana ER, содержащий оксиморфона гидрохлорида и обладающийпролонгированным высвобождением [169].Находящиеся внутри сформировавшегося геля матрицы пузырьки воздухаобеспечивают нахождение матрицы на поверхности желудочного сока ипридают ей гастроретентивные свойства (плавучесть), так как плотностьматрицы становится меньше плотности желудочного сока [58].
В 1999 г.Krogel I.и Bodmeier R. разработали гастроретентивную плавающую систему,которая представляла собой непроницаемый, полый полипропиленовый28цилиндр с незамкнутыми концами, в который по обе стороны былипомещены две таблетки с матричной структурой на основе ГПМЦ исодержащие хлорфенирамина малеат и ибупрофен. Между таблеткамисформированозаполненноевоздухомпространство,обеспечивающееплавучесть системы до момента полного растворения одной из таблеток[123]. Китайские ученые Xiaole Qi, Haiyan Chen, Yao Rui и др. создалиплавающие таблетки офлоксацина с контролируемым высвобождением втечение 12 ч, состоящие из таблетки-ядра и прессованого покрытия,содержащегогазообразующийагентбикарбонатанатрияиматрицеобразователя натрия альгината [95].
Образующиеся в результатепопадания таблетки в среду желудка пузырьки углекислого газа удерживаютее на поверхности [69, 56, 146, 165]. Для получения плавающих таблетоктакжеиспользуютиполимерныематрицеобразователи.Таблетки,содержащие Kollidon SR и пропранолола гидрохлорид обладают плавучестьюв течение 24 ч, а также пролонгированным высвобождением ФС. Плавучестьрегулировалипутемподбораусилияпрессования,обеспечивающегопористость таблетки 0,25-0,35 [171].Получениекомплексныхсоединенийлекарственногоивспомогательного вещества является основным химическим методомпридания таблетке структуры матрицы. Интерполимерные комплексы(ИПК) - структуры, формирующиеся в результате взаимодействия химическикомплементарных молекул полимеров, содержащих доноры и акцепторыпротонов,атакжепротивоположнозаряженныхполиионов.Интерполиэлектролитные комплексы характеризуются выраженной рН иионной чувствительностью, обуславливающей их устойчивость в желудочнокишечном тракте [38].
ФС высвобождается из интерполимерных комплексовпосредством диффузии (через набухающую матрицу), скорость которойопределяется площадью диффузии, частотой сшивок между молекуламиполимера, а также наличием взаимодействия между ФС и ИПК [139].29Технологические методы получения таблеток с матричным каркасомвключают использование компонентов с разной скоростью высвобождения,дизайн структуры и геометрии таблетки, создание резервуарных систем и т.д.Получение многослойных таблеток дает возможность сочетать несколькодействующих веществ, несовместимых по физико-химическим свойствам,пролонгировать их действие, регулировать последовательность всасывания вопределенные промежутки времени.
Напрессовывание слоев позволяет такжеразделить несовместимые лекарственные вещества, поместив одно в ядро, адругое - в оболочку.Одним из успешных примеров получения многослойных таблетокявляется технология Geomatrix® компании SkyePharma (Швейцария).Таблетка Geomatrix® состоит из гидрофильной матрицы, являющейся ядромсистемы и содержащей активное вещество, и одной или двух непроницаемыхили полупроницаемых полимерных оболочек, выполняющих функциюбарьеров (рисунок 6). При помещении в водную среду ядро расширяется, атакие барьеры или набухают с образованием геля, или подвергаются эрозии.Наличие оболочек уменьшает поверхность высвобождения ФС, чтообеспечиваетзамедлениееевысвобождения.Посленабуханияиформирования геля, как правило, таблетка растворяется, не оставляяостаточных фрагментов в желудочно-кишечном тракте.
Системы Geomatrix®позволяют достичь одновременного высвобождения из таблетки одной иболее ФС с разной скоростью. Так, таблетка может обеспечить начальноевысвобождение ФС для получения быстрого терапевтического эффекта,после чего происходит его контролируемое высвобождение с постояннойскоростью [78, 138].30трехслойная системаэродируемый слойсухое ядрослой гелягелеобразующий слойРисунок6 – Многослойные таблетки Geomatrix® [79].Таблетки типа Dome matrix® состоят из модулей, обеспечивающихудобство дозирования, требующуюся кинетику высвобождения ФС.
ДизайнтаблеткиподразумеваетбезопасногоприемагидрофильныеЛПматрицы.встраиваниепациентом.ПопаданиеизащелкиваниеМодуливоздухамодулейпредставляютщельмеждудлясобойдвумяцентральными модулями придает такой системе гастроретентивные свойства(рисунок 7) [115].Рисунок 7– Структура и образец фрагмента таблетки Dome matrix® [79].Таблетки типа «таблетка в таблетке» или core-in-cap разработаны в 1980х гг. Таблетки с подобным дизайном состоят из матрицы-ядра дисковиднойформы,накотороеповсехповерхностинапрессованопокрытие,напоминающее «шапку» или таблетку (рисунок 8). «Таблетка в таблетке»способнаобеспечиватькинетикувысвобождения,соответствующуюнулевому порядку. Таблетки, полученные Danckwerts, состояли из ядра,содержащего ГПМЦ и ибупрофен, и покрытия из смеси карнаубского воска и31этилцеллюлозы.
Высвобождение образцов характеризовалось кинетикойнулевого порядка и длительностью около 18 ч [80].12Рисунок 8 – Структура таблетки типа core-in-cap [80]: 1 – ядро (core);2 – «шапка» (cap).1.5. Технологические аспекты получения таблеток с матричной структуройПрессование, сухая или влажная грануляция являются основнымитехнологическимиэтапамиполучениятаблеток.Припрессованиитаблетируемый материал сначала подвергается первичному уплотнению: принизком усилии прессования частицы сближаются друг относительно друга.При дальнейшем повышении усилия материал интенсивно уплотняется,пустоты между частицами заполняются, а сами частицы претерпеваютупругую и пластическую деформацию, что приводит к образованиюкомпактного пористого тела с достаточной механической прочностью,которая при увеличении усилия прессования изменяется незначительно, чтообеспечиваетобъемноесжатиечастицбезувеличенияконтактныхповерхностей [35].Наиболее привлекательной технологией получения таблетированныхформ является прямое прессование.
El-Bagori и др. получали пероральныематрицы с помощью данной технологии, которая подразумевает смешиваниепорошков модельного ФС теофиллина и матрицеобразователей (карнаубскийвоск, этилцеллюлоза, Kollidon SR) в соотношении ЛВ: матрицеобразователь1:3, 1:2 и 1:1 и последующее таблетирование [96]. Преимущество даннойтехнологиизаключаетсядополнительныхвотсутствиитехнологическихэтапов.необходимостиНо,несмотряпроведениянаэто,использование прямого прессования весьма ограничено, так как для32обеспечения работы таблеточного пресса таблетируемая смесь должнаобладать оптимальной сыпучестью, прессуемостью, низкой адгезией к прессинструменту. Поэтому на практике зачастую прибегают к грануляции.Грануляция представляет собой процесс направленного укрупнениячастиц порошкообразного материала.
С помощью грануляции достигаютулучшения сыпучести, равномерной скорости поступления смеси в матрицутаблеточного пресса, большей точности и однородности дозирования,предотвращения расслоения смеси. Гранулы получают как сухим, так ивлажнымспособом.компактированиибрикетов,Сухаягрануляция(брикетировании)классификацииизаключаетсяпорошковойопудриваниивсмешивании,смеси,измельченииполученногогранулятаспоследующим таблетированием. Сцепление частиц порошка осуществляетсяпосредством воздействия молекулярных, электростатических, а впоследствиии капиллярных сил, что приводит к образованию агломератов в силуформирования твердых мостиков, образующихся из-за спекания, частичногосплавления частиц или кристаллизации растворимых веществ.
Сухаягрануляция целесообразна в случае гигроскопичных, гидролизуемых,термолабильных лекарственных веществ. В качестве связующих веществиспользуютмикрокристаллическуюцеллюлозу,кросповидон,лактозу,кальция фосфат двуосновный [35, 47].Наиболее распространена влажная грануляция, которая включаетэтапы увлажнения смеси, формования гранул, сушки, калибровки иопудривания гранул перед таблетированием. Увлажнение проводят сиспользованиемводы, растворов этанола, растворов крахмала, ГПМЦ,метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, этилцеллюлозы; коповидона иполивинилпирролидона.Гранулирующийагент,попадаяначастицыпорошка, смачивает его и образует жидкие мостики, которые со временемпревращаются в твердые мостики, а частицы образуют агломераты.
Мостики33формируются вследствие молекулярных, электростатических, капиллярных,химических сил [35, 142].Альтернативным способом грануляции является экструзия. Даннаятехнология подразумевает использование термопластичных полимеров(повидон, коповидон, кросповидон) и матрицеобразователей (ГПМЦ,гидроксипропилцеллюлоза,глицерилабегенат,карнаубскийвоск,Kollidon SR, полоксамеры) [55, 141, 145]. ФС смешивают с предварительнорасплавленным полимером и полученную смесь загружают в экструдер ипропускают смесь при определенной температуре, потоке вещества идавлении.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
