Диссертация (1141302), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Определение показателей качества таблеток пророксана………….5.5.2. Разработка аналитической методики количественного определенияпророксанавплавающихтаблеткахспролонгированнымвысвобождением……………………………………………………………….5.5.3. Разработка аналитической методики количественного определенияпримесей в плавающих таблетках с пролонгированным высвобождениемпророксана…………………………………………………………………….5.5.4. Изучение стабильности плавающих таблеток с пролонгированнымвысвобождением пророксана………………………………………………..Выводы к главе 5………………………………………………………………ОБЩИЕ ВЫВОДЫ…………………………………………………………….СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………...СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ……………...ПРИЛОЖЕНИЯ………………………………………………………………..6152154156158159160162163168168169176181185187190212213ВВЕДЕНИЕАктуальность темы исследованияПовышение эффективности и безопасности лекарственных препаратов(ЛП), содержащих как новые, так и уже доказавшие свою значимость вклинической практике фармацевтические субстанции (ФС), является однимиз основных направлений современных исследований в фармацевтическойтехнологии.
Один из путей решения данной задачи подразумевает разработкуЛПсмодифицированнымвысвобождением.Насегоднянаиболеераспространенными являются ЛП для перорального введения в виде твердыхЛФ,вчастности,таблеток.Возможныйспособобеспечениямодифицированного, а именно пролонгированного высвобождения ФС изтаблеток заключается в придании им матричной структуры, представляющейсобой трехмерный каркас, в котором равномерно распределено действующеевещество.Ведущее место среди причин смертности как в нашей стране, так и вовсем мире, занимают заболевания системы кровообращения, для лечениякоторых используют ЛП различных фармакологических групп, в частности,ингибиторы фибринолиза (амбен) и неселективные α-адреноблокаторы(пророксан).
ФС и препараты амбена и пророксана выпускаются натерритории РФ отечественным производителем. Анализ зарегистрированныхЛП данных ФС выявил достаточно узкий ассортимент их лекарственныхформ (ЛФ). ЛП амбена и пророксана производятся в виде ЛФ состандартнымвысвобождением,характеризующихсяприменения,чтовероятностьувеличиваетвысокойвозникновениячастотойпобочныхэффектов, пропуска дозы и т.д.
В связи с этим целесообразно обеспечить ихмодифицированное (пролонгированное) высвобождение из ЛП, что повыситкомплаентностьлеченияпациентовирасширитассортиментЛП,содержащих данные ФС, позволит сохранить их привлекательность иконкурентноспособность на отечественном фармацевтическом рынке.7Степень разработки темы исследованияАнализ зарубежных и отечественных научных публикаций, результатыпроведенногопатентно-информационногопоискапоказывают,чторазработка состава и способа получения ЛП с модифицированнымвысвобождением, особенно в виде твердых ЛФ – таблеток и капсул, являетсяперспективным направлением исследований. Имеется ряд зарубежныхнаучных работ, посвященных созданию таблеток с матричной структурой,обеспечивающих модифицированное высвобождение ФС, относящихся кгруппе ингибиторов фибринолиза и -адреноблокаторов, в том числе инеселективного действия.
В отечественных работах по изучению амбена ипророксана, являющихся объектами настоящего исследования, приводятсяочень ограниченные данные о химико-фармацевтических свойствах данныхФС, а также не затронуты проблемы разработки состава, технологииполучения и не рассмотрены биофармацевтические свойства их ЛП в видетаблеток с модифицированным (пролонгированным) высвобождением.Цель и задачи исследованияЦелью данного исследования является научное обоснование состава итехнологии получения, а также исследование свойств матриц, используемыхв качестве структурной основы пероральных лекарственных форм смодифицированным высвобождением, в частности, таблеток, содержащихФС амбена и пророксана в качестве действующего начала.Для достижения поставленной цели необходимо решить следующиезадачи:1. На основании анализа данных научных публикаций и химико-фармацевтическихматрицеобразующихисследованийидругихпровестивспомогательныхвыборвеществ,перспективных для использования при разработке таблеток смодифицированным(пролонгированным)высвобождениемФСамбена и пророксана.2.
Изучить физико-химические и технологические свойства ФС амбенаи пророксана.83. Обосновать и разработать составы таблеток амбена и пророксана сматричной структурой.4. Обосновать и разработать технологию получения таблеток амбена ипророксанасматричнойструктуройинеобходимымибиофармацевтическими свойствами.5. Изучить физико-химические и технологические свойства полученныхтаблетокамбенаипророксана;установитьособенностивысвобождения ФС и влияние технологических факторов на данныйпроцесс.6. Оценить показатели качества, разработать методики их определенияи установить нормы допустимых отклонений для разработанных ЛП.7. На основании результатов проведенных исследований разработатьпроекты нормативной документации (НД).Научная новизнаВ результате проведенных исследований впервые обоснованы иразработаны состав и технология получения таблеток на основе матричнойструктуры,обеспечивающеймодифицированное(пролонгированное)высвобождение амбена и пророксана.
Впервые проведенное изучениерастворимости ФС амбена и пророксана при рН, соответствующих основнымотделам желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), указывает на необходимостьобеспечения пролонгированного высвобождения амбена в кишечном отдележелудочно-кишечного тракта, а в случае пророксана - в желудке.Установлено, что технология получения таблеток амбена и пророксанадолжна включать этап влажной грануляции, что позволяет улучшитьтехнологическиесвойстватаблетируемойсмеси.Нанесениекишечнорастворимого покрытия на таблетки амбена позволяет обеспечитьтребуемые биофармацевтические свойства ЛП. Показано, что предложеннаятехнология получения таблеток пророксана, включающая проведениесовместной влажной грануляции всех компонентов таблетки, позволяетпридатьЛПпророксанаоптимальныегастроретентивныесвойства.Определено влияние технологических факторов на биофармацевтические9свойства разработанных ЛП.
Обоснованы нормируемые показатели качестваи предложены методики качественного и количественного анализа ЛПамбенаипророксанавысокоэффективнойметодамижидкостнойУФ-спектрофотометриихроматографии(ВЭЖХ).иИзученастабильность разработанных ЛП при хранении.Теоретическая и практическая значимость работыДоказана и обоснована возможность обеспечения пролонгированноговысвобождения ФС с различной растворимостью из таблеток за счетприданияимструктурыматрицы,атакжеулучшенияихбиофармацевтических свойств с помощью использования актуальныхтехнологических подходов, включающих влажную грануляцию и нанесениеоболочки на таблетки. Разработаны состав и технология получения таблетокс пролонгированным высвобождением амбена, таблеток с пролонгированнымвысвобождением пророксана с матричной структурой; аналитическиеметодики определения данных ФС в изготовленных ЛП; нормативныедокументы «Амбен, таблетки пролонгированного действия, покрытыекишечнорастворимойпролонгированногооболочкой,действия100 мг»,«Пророксан,гастроретентивные,60 мг»,таблеткиатакжелабораторные регламенты на технологию их получения.Основные положения, выносимые на защиту: Результаты изучения физико-химических и технологических свойствФС амбена и пророксана. Результаты исследований по разработке, обоснованию состава итехнологии получения таблеток с пролонгированным высвобождениемамбена. Результаты исследований по разработке, обоснованию состава итехнологии получения плавающих таблеток с пролонгированнымвысвобождением пророксана. Методики определения показателей качества разработанных ЛП.10 Данные по изучению стабильности разработанных ЛП в процессехранения.Методология и методы исследованияМетодологическую основу исследования составили труды российскихи зарубежных ученых в области разработки научных основ получениялекарственных препаратов с модифицированным высвобождением, вчастности, в виде таблеток и капсул - К.В.
Алексеева, Н.Б. Деминой, A.Avdeef, R. Bodmeier, P.Colombo, A. Sakr, J. Siepmann и др. В работеиспользованыметодыфармакопейногоанализа,включенныевГосударственную Фармакопею РФ XIII издания, USP 38/NF 33, Ph. Eur. 8.0.При проведении исследования использованы: методысравнительногодокументированногоанализа,патентно-информационный поиск; технологические методы: сухая и влажная грануляция, таблетирование,нанесение оболочки на таблетки; химико-фармацевтические и физические методы: потенциометрия, УФспектрофотометрия, высокоэффективная жидкостная хроматография,магнитно-резонансная томография; математические методы анализа и обработки результатов, полученныхв ходе экспериментальной работы.Достоверность научных положений и выводовЭкспериментальная часть данной научно-исследовательской работыпроводилась с использованием современных физико-химических методовисследованияобработкаисертифицированногополученныхрезультатовоборудования.исследованийСтатистическаявыявилаихвоспроизводимость и правильность.
Результаты, полученные различныминезависимыми методами, согласуются между собой и дополняют друг друга.Апробация результатов исследованияМатериалы научных исследований по теме диссертации былипредставлены на: XXI Российском Национальном конгрессе «Человек и11Лекарство» (Москва, 7-11 апреля 2014 г.), IV международной конференции«ФИЗТЕХБИО» (МО, Долгопрудный, 29-30 мая 2014 г.), X МеждународнойПироговской научной медицинской конференции студентов и молодыхученых (Москва, 19 марта 2015 г.), IV Международной научной конференцииSCIENCE4HEALTH 2015 (Москва, 14-18 апреля 2015 г.), V международнойконференции «ФИЗТЕХБИО» (МО, Долгопрудный, 29-30 апреля 2015 г.), наXXIV Российском национальном Конгрессе "Человек и лекарство” (Москва,10-13 апреля2016 г.),XIМеждународнойПироговскойнаучноймедицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 17 марта2016 г.).
Апробация диссертации состоялась «18» мая 2017 года на заседаниикафедры фармацевтической технологии ФГАОУ ВО Первый МГМУим. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации(Сеченовский Университет).Личный вклад автораАвтору принадлежит ведущая роль в постановке целей и задачнастоящегоисследования,методическихподходовкихрешению,практической реализации экспериментальной части исследования, анализе иобобщении полученных данных, изложении результатов в виде научныхпубликаций. Автором лично проанализирована научная литература поданной теме, проведен патентный поиск, выбран состав и разработанатехнологическая схема получения таблеток на основе матричной структуры ис пролонгированным высвобождением изучаемых ФС, предложены методикикачественного и количественного анализа разработанных ЛП, а такженормативные документы на ЛП.Внедрение результатов исследованияНаучно-практические результаты исследования внедрены в учебныйпроцесснадепартаментакафедрефармацевтическойИнститутафармацииитехнологииобразовательноготрансляционноймедициныМультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований«Медицина будущего» ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
