Диссертация (1141302), страница 22
Текст из файла (страница 22)
Увеличение содержания газообразующихагентов в таблетках до 14,0% (состав С4) не приводит к сокращению временивсплытия,носопровождаетсяуменьшениемдлительностиплавания.Дальнейшее увеличение содержания газообразующих агентов в таблетке до24,4% (состав С5) способствует значительному сокращению временивсплытия до нескольких секунд (4,2±0,1 сек.). При этом время плаваниятаблеток этого состава уменьшается до получаса из-за разрыхленияформирующейся матрицы интенсивно образующимся углекислым газом и,как следствие, ее неспособностью удерживать пузырьки газа.Таким образом, увеличение содержания газообразующих агентов втаблетке, содержащей гранулы пророксана, позволяет сократить тольковремя всплытия.
Выявленная низкая эффективность удерживания пузырьковгаза матрицами обуславливает установленное несоответствие времениплавания таблеток времени полного высвобождения из них ФС, что требуетпроведения специальных исследований по оптимизации их плавучести, аименно по сокращению времени всплытия и увеличению времени плаваниятаблеток пророксана (до 6 ч) для обеспечения их пребывания в желудке донаступления полного высвобождения ФС.1514Время, ч3210051015202530Содержание газообразующих агентов в таблетке, %Рисунок 56 – Характеристикиплавучеститаблетокпророксана.Время всплытия: С3, С4, С5; время плавания С3, С4, С5.5.3.
Оптимизация плавучести таблеток пророксана с пролонгированнымвысвобождениемПроведенноеранееизучениесвойствтаблеток,полученныхпрессованием смесей гранулята пророксана с порошками газообразующихагентов и ГПМЦ, показало, что они характеризуются чрезмерно длительнымвсплытием, обусловленным плохим удерживанием слишком интенсивнообразующихсяпузырьковуглекислогогазавформирующемсяповерхностном слое геля [110, 136, 153, 177]. Это указывает нацелесообразность ограничения контакта газообразующих веществ со средойрастворениязаматрицеобразователясчетускоренноговокругних,формированиячемудолжнаслоягеляспособствоватьпредварительная грануляция этих веществ с матрицеобразователем.5.3.1.
Получение плавающих таблеток с пролонгированнымвысвобождением пророксана с помощью раздельной грануляции ФС игазообразующих агентовПри получении таблеток с помощью влажной грануляции наиболеепредпочтительно использование раздельного способа гранулирования дляФС и газообразующих компонентов раздельно. Влажную грануляцию152проводили на лабораторном смесителе-грануляторе с высоким напряжениемсдвига. При гранулировании ФС к порошку пророксана добавлялинаполнитель (МКЦ) и связующее (ГПЦ), а затем увлажняли 0,25 М воднымраствором лимонной кислоты.
Грануляты газообразующих веществ получалисмешиваниемнатриягидрокарбоната,лимоннойкислоты,ГПМЦсгранулирующими агентами на основе 96% этанола, так как введение вгранулируемую смесь газообразующих агентов гранулирующих жидкостей ввиде водных растворов невозможно из-за протекания реакции междуувлажняемымикомпонентами.Прииспользованиивкачествегранулирующего агента этанола и растворов на его основе рабочую камеругрануляторапередначаломтехнологическогопроцессазаполнялигазообразным азотом. Грануляты смеси газообразующих агентов – натриягидрокарбоната и лимонной кислоты получали смешиванием с ГПМЦ игранулирующей жидкостью – 96% этанолом (МС3 - МС6), а такжерастворами связующих на его основе, содержащими 5% этилцеллюлозы(МС1) и5%гидроксипропилцеллюлозы(МС2).Полученнуюмассупротирали через сито с диаметром отверстий 1 мм.
Гранулят сушили при40°С до влажности не более 1,5% и калибровали через сито с тем жедиаметромотверстий.Составытаблеток,получаемыхспомощьюпредварительной влажной грануляции ФС и газообразующих компонентов,приведены в таблице 25.Образцы таблеток МС0 получали из смеси гранулята ФС и порошковГПМЦ, натрия гидрокарбоната, лимонной кислоты. При получении таблетоксоставов МС1 – МС3 к грануляту ФС добавляли гранулят газообразующихагентов. Для изготовления таблеток МС4 – МС6 к гранулятам ФС игазообразующих агентов дополнительно вводили матрицеобразовательГПМЦ в виде порошка.
Таблетируемые смеси получали перемешиванием всмесителе в течение 10 мин, после чего их опудривали стеаратом магния итаблетировали на таблеточном прессе, снабженном двояковыпуклым153пуансоном диаметром 8 мм с радиусом кривизны 7 мм, при усилиипрессования 200-230 кгс.Таблица 25 – Состав таблеток пророксана, изготовленных при проведениираздельной грануляции ФС и газообразующих веществСодержание ингредиента в таблетке, мгМС0 МС1-МС3МС4МС5МС660,0*60,0*60,0*60,0*60,0*30,0*30,0*30,0*30,0*30,0*ИнгредиентПророксанМикрокристаллическая целлюлозаГидроксипропилцеллюлозаГидроксипропилметилцеллюлоза8,5*8,5*60,060,0**8,5*8,5*8,5*60,060,060,0+++26,2** 39,3** 52,4**Натрия гидрокарбонат7,57,5**7,5**11,3** 15,0**Лимонная кислота5,55,5**5,5**8,3**11,0**Магния стеарат1,71,72,12,32,5Масса таблетки, мг173,2173,2199,8219,7239,4Примечание.
* - ингредиенты, гранулируемые с ФС; ** - ингредиенты,гранулируемые с газообразующими агентами.5.3.2. Изучение плавучести таблеток с пролонгированнымвысвобождением пророксана, изготовленных из гранул ФС игазообразующих агентовПроведенныесодержащиеэкспериментыраздельногазообразующихагентовпозволилиизготовленные(составывыявить,гранулятыМС1-МС3),чтотаблетки,пророксанаихарактеризуютсяудовлетворительным временем всплытия (рисунок 57), которое оказываетсядостоверно меньше такового у образцов, изготовленных без грануляциигазообразующихвеществ(МС0).Приэтомналичиесвязующихвгранулирующей жидкости (составы МС1 и МС2) не оказывает влияния навремя всплытия при сравнении с таблетками, содержащими гранулятгазообразующих агентов, полученный с использованием 96% этанола (МС3,рисунок 57 А).
Однако, сокращение времени всплытия сопровождается154выраженным разрушением таблеток и, как следствие, неприемлимымуменьшениемдлительностиплаваниядозначенийменее10 минут(рисунок 57 Б). Вероятно, включение всего матрицеобразователя (ГПМЦ) вгранулысгазообразующимиагентамиприводиткзамедленномуформированию целостной структуры матрицы, объединяющей гранулы сматрицеобразователем и без него, что обуславливает ее фрагментацию помере набухания гранул с газообразующими агентами.Нахождение ГПМЦ в таблеточной массе не только в составе гранулгазообразующих агентов, но и вне гранул (составы МС4, МС5 и МС6)позволяет обеспечить сохранение целостности таблеток при набухании и ихпродолжительное плавание (рисунок 57 А и Б).
Время плавания образцовМС4 - МС6 составляет немного более 360 мин, что соответствуеттребованиямкплавучестиудерживаемыхвжелудкетаблетокспролонгированным высвобождением пророксана. При этом время всплытияданных образцов не только остается на уровне такового у таблеток с полнымвключением матрицеобразователя в гранулы, но и становится короче приповышении содержания газообразующих агентов (МС5 и МС6).АБ34,8010003,204,3010,00*2,50**3,35Время плавания, минВремя всплытия, мин100,00*1,000,06*;**0,100,04*;**211,810011,8*107,3*379,7380,7395,3*;***;****МС4МС5МС65,8*10,10,010,01МС0МС1МС2МС3МС4МС5МС0МС6МС1МС2МС3Рисунок 57 – Гастроретентивные свойства таблеток пророксана на основегидрофильных матриц, изготовленных с помощью раздельнойгрануляции ФС и газообразующих агентов. * - Отличия от временивсплытия МС0 значимы.
(P<0,05); ** - отличия от временивсплытия МС3 значимы (P<0,05).155Таким образом, наличие в таблеточной смеси фракции ГПМЦ,набухающейвокругвсехгранул,включаянесодержащиематрицеобразователя, обеспечивает образование прочной матрицы инеобходимую продолжительность плавания таблеток. Подобное упрочнениеза счет распределенного между гранулами матрицеобразователя должноиметь место при его наличии во всех гранулятах таблеточной смеси. Такаяситуация возникает при совместной грануляции всех компонентов таблетки,сопровождающейся образованием однотипных гранул.5.3.3.
Получение плавающих таблеток с пролонгированным высвобождениемпророксана с помощью совместной грануляции ФС и газообразующихагентовВлажную грануляцию также проводили на лабораторном смесителегрануляторе с высоким напряжением сдвига. При проведении совместнойгрануляции (МС7-МС11) все ингредиенты, за исключением магния стеарата,перемешивали и увлажняли 0,25 М этанольным раствором лимоннойкислоты.
Перед началом технологического процесса рабочую камеругранулятора заполняли газообразным азотом. Полученную смоченнуюгранулирующей жидкостью массу протирали через сито с диаметромотверстий 1 мм. Гранулят сушили при 40°С до влажности не более 1,5% икалибровали через сито с тем же диаметром отверстий.Изготовленныегранулятыопудривалистеаратоммагнияперемешиванием в смесителе и таблетировали на таблеточном прессе,снабженном двояковыпуклым пуансоном диаметром 8 мм с радиусомкривизны 7 мм, при усилии прессования 200-230 кгс.
Составы таблеток,получаемых с помощью предварительной влажной грануляции ФС исовместной грануляции всех компонентов, приведены в таблице 26.156Таблица 26– Состав таблеток пророксана, полученных при проведениисовместной грануляции всех компонентовСодержание ингредиента, мгМС7 МС8 МС9 МС10 МС1160,0* 60,0* 60,0* 60,0* 60,0*30,0* 30,0* 30,0* 30,0* 30,0*ИнгредиентПророксанМикрокристаллическаяцеллюлозаГидроксипропилцеллюлоза 18,4* 18,4* 18,4*Гидроксипропил60,0* 60,0* 86,2*метилцеллюлозаНатрия гидрокарбонат7,5*15,0* 7,5*Лимонная кислота5,5*11,0* 5,5*1,82,02,1Магния стеаратПримечание. * - ингредиенты, гранулируемые18,4*86,2*18,4*86,2*15,0* 30,0*11,0* 22,0*2,22,5с ФС.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
