Диссертация (1141302), страница 24
Текст из файла (страница 24)
Технологическая схема получения плавающих таблеток пророксана спролонгированным высвобождениемНаоснованииприведенныхвпредыдущихразделахэкспериментальных данных в качестве основной предложена технологияполученияплавающихтаблетокпророксанаспролонгированнымвысвобождением, включающая этап влажной грануляции. В результатепроведенных исследований предложен состав ЛП «Пророксан, таблеткипролонгированного действия гастроретентивные, 60 мг»:163Активное вещество:Пророксан,ФС 000301-160112 «Пророксан, субстанция»Вспомогательные вещества:Микрокристаллическая целлюлозаAvicel PH 102 USP, Ph EurГидроксипропилметилцеллюлоза Benecel K100 LV Ph EurГидроксипропилцеллюлоза Klucel EXF USP, Ph EurНатрия гидрокарбонат USP, Ph EurЛимонная кислота USP, Ph EurМагния стеарат USP, Ph Eur60,0 мг30,0 мг86,2 мг11,0 мг15,0 мг11,0 мг2,2 мгТехнологическая схема получения таблеток пророксана включает всебя этапы:ВР.1.
Подготовка воды;ВР.2. Санитарная подготовка производства;ВР.3. Подготовка сырья;ТП.4. Получение массы для таблетирования;ТП.5. Таблетирование и обеспыливание;УМО.6. Фасовка готового продукта.На этапах ВР.1. и ВР.2. подготовку воды, осуществляют очистку воздухапомещений, изготавливают дезинфицирующие растворы, подготавливаютпомещения,оборудование,персоналитехнологическуюодеждуквыполнению работ.На ВР.3. все ингредиенты, используемые для получения таблеток,взвешивают и просеивают через сито с диаметром отверстий 0,5 мм.
Настадии ТП.4. получают гранулят таблетируемой смеси с помощью влажнойгрануляции. В качестве гранулирующего агента используют 4,8% (0,25 Мэтанольный раствор лимонной кислоты). Подготовленные на ВР.3. порошкиФСпророксана,микрокристаллическойгидроксипропилметилцеллюлозы,целлюлозы,гидроксипропилцеллюлозы,натриягидрокарбоната, лимонной кислоты помещают в смеситель-гранулятор свысоким напряжением сдвига, снабженным мешалкой с сигмообразными164лопастями и измельчителем. Перед началом грануляции рабочую камеругранулятора заполняют газообразным азотом. Смесь перемешивают привращении мешалки с сигмообразными лопастями 50 об/мин и измельчителя300 об/мин.
Сразу же начинают подачу гранулирующего агента, которыйвводятполностью,одномоментновколичестве45±5 %отмассыгранулируемой смеси. Скорость вращения мешалки и измельчителяодновременно увеличивают до 375 об/мин и 1500 об/мин соответственно иперемешивают увлажненную массу в течение 60 сек. Процесс грануляциипроводят в соответствии с параметрами, указанными в таблице 27.Таблица 27 – Режимы смешивания и гранулированияВремяперемешивания, минСкорость вращениямешалки, об/минСкорость вращенияизмельчителя, об/мин0,50,5503753001500Полученный гранулят сушат в сушильном шкафу на поддонах при40±5°С до остаточной влажности 1,5±0,5 %, которую определяют с помощьюанализатора влажности.
Гранулы калибруют через сито с диаметромотверстий 0,5 мм. Из каждой серии гранулята отбирают среднюю пробу дляопределения количественного содержания пророксана. После полученияположительныхрезультатовгранулятопудриваютмагниястеаратомперемешиванием в смесителе в течение 5 мин.На ТП.5. проводят таблетирование на эксцентриковом таблеточномпрессе, снабженном 8 мм двояковыпуклым пуансоном с радиусом кривизны7 мм, при усилии прессования 200-230 кгс.
В ходе данного процессаконтролируют наполнение бункера, таблетируемую массу периодическиперемешивают с помощью ворошителя. Полученные таблетки обеспыливаютс помощью устройства, подключенного к вакуумной линии. Отбраковкутаблеток проводят при использовании сит с диаметром отверстий 5 мм. Изполученных серий таблеток отбирают пробы для проведения контроля165качества таблеток. В дальнейшем таблетки упаковывают в стеклянныефлаконы темного стекла с навинчивающейся крышкой, снабженныевлагопоглотителем (УМО.6.). Технологическая схема представлена нарисунке 64.166ВР.2.1.Подготовка воздухаВР.2.2.Подготовка дезинфицирующих растворовВР.2.3.Подготовка помещения иоборудованияВР.2.4.Подготовка персоналаВР.2.5.Подготовка водыВР.3.1.ВР.3.1ВзвешиваниеФСПодготовкаПодготовкасырьяводы.ВР.3.2.ВзвешиваниеВВПодготовка сырьяВР.3.3.ВР.3.3.ПодготовкаПодготовкагранулирующегоагента агентагранулирующегоТП.4.1.Влажная грануляцияТП.4.2.Сушка гранулятаТП.4.3.Калибровка гранулятаТП.4.4.ОпудриваниеВР.1.К т, К хПодготовка водыВР.
2.Кт , КмСанитарная подготовкапроизводстваПромстокПотериВлагаВР.3.Кт , КхПодготовка сырьяОтсевыПотериТП.4.К т, К хПолучение массы длятаблетированияОтходыНекондиционныетаблеткиТП.5.К т, К хТаблетирование иобеспыливаниеОтходыПотериУМО.6.К т, К хФасовка готовогопродуктаНекондиционныеупаковки, этикеткив канализациюв атмосферув атмосферуна сжиганиев атмосферув канализациюна сжиганиена ПО.7.на сжиганиев канализациюна сжиганиена сжиганиена склад готовой продукцииКт, Кх, Км – технологический, химический и микробиологическийконтроль соответственно.Рисунок 64– Технологическая схема получения плавающих таблетокпророксана с пролонгированным высвобождением1675.5. Оценка качества плавающих таблеток пророксана с пролонгированнымвысвобождением5.5.1.
Определение показателей качества таблеток пророксанаИзготовленные согласно описанной технологической схеме таблетки спролонгированнымвысвобождениемпророксанаанализировалипоследующим показателям: внешний вид, подлинность, средняя масса,содержание пророксана, прочность на сжатие и истираемость, времявсплытия и плавания, растворение.
Результаты анализа представлены втаблице 28. Значения норм определяемых показателей качества «Пророксан,таблетки пролонгированного действия гастроретентивные, 60 мг» и указаниеметодик их определение приведены в таблице 1 приложения 7.Таблица 28– Результаты определения показателей качества полученныхтаблеток пророксанаПоказателиВнешний видОписаниеКруглые двояковыпуклые таблетки белого илибелого с кремоватым оттенком цвета.ПодлинностьСпектры поглощения испытуемого раствора истандартного раствора в области максимумапри 232±2 нм, 277±2 нм и 306±2 нм совпадают(рисунок 65).Средняя масса (mср±Δm), г0,221±0,004Содержание пророксана(Хср±ΔХ, n=10), мг60,785±1,822Прочность на сжатие(Хср±ΔХ, n=10), НИстираемость (Хср±ΔХ,n=3), %Время всплытия,(Хср±ΔХ, n=10) сек.Время плавания,(Хср±ΔХ, n=10) мин.Растворение,(Хср±ΔХ, n=6), %41,700±7,9001,023±0,0993,6±0,6426,40±3,91Количество пророксана в среде 0,05 Мсолянокислого буфере рН 1,2 через 1 ч–22,6±0,6%; через 3 ч – 56,7±1,2%, через 5 ч –77,5±1,7%, через 7 ч –96,2±2,5%.168Полученныетаблеткиобладаютдостаточноймеханическойпрочностью, по содержанию действующего вещества и средней массесоответствуюттребованиямОФС.Таблетки,изготовленныесиспользованием описанной технологии, обладают удовлетворительнымигастроретентивными характеристиками – временем всплытия, плавания иполного высвобождения пророксана.5.5.2.
Разработка аналитической методики количественного определенияпророксана в плавающих таблетках с пролонгированным высвобождениемДля качественного и количественного анализа плавающих таблетокпророксанаспролонгированнымвысвобождениемтакжеизученавозможность применения метода спектрофотометрии в ультрафиолетовойобласти спектра (УФ-спектрофотометрии). Для этого были определеныспектральные характеристики пророксана, его извлечения из лекарственногопрепарата, а также вспомогательных веществ, используемых для получениятаблеток.На рисунке 65 приведены спектры поглощения 0,02 мг/мл раствора ФСпророксана в среде 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты, а такжераствора пророксана с той же концентрацией, полученного в результатеизвлечения ФС из таблеточной массы, и раствора смеси вспомогательныхвеществ компонентов таблетки-плацебо.
В спектре поглощения растворасубстанции пророксана в области длин волн от 220 до 350 нм наблюдаютсямаксимумы при 231±2 нм, 277±2 нм и 306±2 нм. Наибольшее аналитическоезначение для проведения количественного определения пророксана имеетмаксимум при 277±2 нм, несмотря на то, что величина показателяпоглощения при 231±2 нм имеет более высокое значение.
Целесообразностьиспользования максимума поглощения при 277±2 нм обусловлена тем, что онявляется более специфичным по сравнению с максимумом при 231±2 нм,169который расположен в области более коротких длин волн, где возможнопоглощение примесей и вспомогательных веществ.Сопоставлениеспектровпоглощениярастворовлекарственногопрепарата и субстанции пророксана показывает, что данные спектрысовпадают, а вспомогательные вещества, входящие в состав таблетки, неоказывают значимого влияния на положение максимумов поглощенияпророксана (рисунок 65). При этом следует отметить, что вспомогательныевещества не имеют значительного собственного поглощение в исследуемойобласти, что не мешает проводить измерение оптической плотности ФС в ихприсутствии и обуславливает отсутствие необходимости снятия спектровкомпонентов таблетки при каждом проведении анализа.277,300,800231,401,000306,50310,30Abs.0,6000,400120,20030,000220,00250,00300,00350,00nm.Рисунок 65– Спектр поглощения 0,02 мг/мл раствора пророксана вприсутствии вспомогательных веществ ( - 1); 0,02 мг/млраствора ФС пророксана ( - 2), смеси плацебо ( -3)в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты.Для оценки возможности использования данного метода и максимумапоглощения при 277±2 нм для количественного определения пророксана втаблетках изучена зависимость интенсивности поглощения пророксана от егоконцентрации в растворе.
На рисунке 66 видно, что данная зависимостьимеет линейный вид в диапазоне концентраций от 0,0067 до 0,092 мг/мл, то170есть закон Бугера-Ламберта-Бера соблюдается на протяжении всегозаданного диапазона концентраций.Оптическая плотность раствора, А2,82,421,61,20,80,4000,020,040,060,080,1Концентрация пророксана (С), мг/мл– Зависимость оптической плотности раствора пророксана (А)Рисунок 66от его концентрации (С) при max 277±2 нм.Для предложенной методики количественного определения пророксанавпрепарате«Пророксан,таблеткипролонгированногодействиягасторетентивные 60 мг» на образцах препарата и модельных смесяхпроводилиопределениеследующиеаналитическиехарактеристики:специфичность, линейность, правильность, сходимость и воспроизводимость.Специфичность методики заключается в способности однозначноопределять анализируемое вещество при наличии вспомогательных веществ,по совпадению спектров поглощения растворов ФС и извлечения ФС изпрепарата, а также по отсутствию максимумов поглощения извлечения изтаблеток-плацебо (рисунок 64).Линейность методики определяли экспериментально измерениемвеличины аналитического сигнала для проб с различным содержаниемпророксана в пределах аналитической области методики, включающихобласть от 70 до 130 % и более от номинального содержания пророксана втаблетке.
Регрессионный анализ полученных данных проводили методомнаименьших квадратов с использованием линейной модели y = bx+a (где х –количество определяемого вещества, у – величина отклика, b – угловой171коэффициент, а – свободный член) и рассчитывали коэффициент корреляцииr по экспериментально измеренным значениям переменной у для заданныхзначений аргумента х. Линейность зависимости сохраняется при работе вдиапазоне 70%-130% от номинального содержания пророксана в таблетке, вкотором величина коэффициента корреляции r составляет 0,9957.
Следуетотметить, что линейность зависимости также сохраняется и в более высокомдиапазоне концентраций (от 70% и ≥130% от номинального содержанияпророксана в таблетке). Величина рассчитанного для всего диапазонаконцентрацийкоэффициентакорреляцииrсоставляет0,9984,чтоудовлетворяет условию |r| ≥ 0,99, а результаты количественного определениясодержания пророксана в препарате по разработанной методике хорошоописываютсяуравнениемлинейнойзависимостиy = 29,789х+0,0293,графическое изображение которой приведено на рисунке 67.Оптическая плотность раствора, А3,2y = 29,789x + 0,0293R² = 0,99842,82,421,61,20,80,4000,020,040,060,080,1Концентрация пророксана (С), мг/млРисунок 67– Регрессионная прямая для количественного определения содержания пророксана в таблетках методом спектрофотометриипри max 277±2 нм.Правильность методики подтверждали анализом серии модельныхсмесей, изготовленных из вспомогательных веществ с добавлением навескипророксана, соответствующей 70, 80, 100, 120, 130 % от номинальногосодержания пророксана в препарате.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
