Диссертация (1141302), страница 23
Текст из файла (страница 23)
В качествеконтрольного образца использовали таблетки МС0, состав которых приведенв таблице 25.Результаты определения содержания 3-ФП в ФС пророксана до и послегрануляции показывают, что при проведении грануляции таким способомсмачивание смеси гранулируемых порошков 0,25 М этанольным растворомлимоннойкислотыневызываетпротеканияреакциимеждугазообразующими агентами и разрушения пророксана (рисунок 58) [42, 43].Такимобразом,подкислениегранулирующейжидкостипозволяетпредотвратить разрушение ФС, что согласуется с ранее приведеннымиданными.Содержание 3-ФП в ФС,%0,250,200,18%0,150,11% *0,100,050,00До грануляции ФСРисунок58После грануляции ФС– Содержание 3-ФП в ФС пророксана до и после проведениягрануляции состава МС7. * - отличия от стандартного образцаФС пророксана значимы (P<0,05).1575.3.4. Изучение плавучести таблеток с пролонгированнымвысвобождением пророксана, изготовленных из гранул, полученныхсовместным способомВсе таблетки, полученные из совместных гранулятов компонентовтаблеточной смеси характеризуются быстрым всплытием за время менее0,5 мин.
(рисунок 59 А). Но при этом по времени плавания (рисунок 59 Б) невсе составы с совместной грануляцией характеризуются удовлетворительнымвременем плавания. Так, у составов М8 и М11 с высоким содержаниемгазообразующих агентов время плавания слишком мало и составляет около90 мин.
Это свидетельствует о неспособности гелевой матрицы указанныхтаблеток к удерживанию пузырьков газа и обеспечению плавучести.Продолжительность плавания таблеток составов М7, М9 и М10 составляетоколо 6 часов и соответствует требованиям к разрабатываемому ЛП [94].А100,0Б1000100034,80211,8316,4*;**113,7363,0*;**391,9*;**10,0Время плавания, минВремя всплытия, мин*;**1,00,06*;**0,10,08*;**0,14*;**0,06*;**0,06*;***;**1001001010110,10,10,00,010,01МС0Рисунок65,1МС7МС8МС9МС10МС11МС0МС7МС8МС9МС10МС1159 – Гастроретентивные свойства таблеток пророксана на основегидрофильныхгрануляцииматриц,всехизготовленныхскомпонентовпомощьютаблетки.* - Отличия от времени всплытия МС0 значимы. (P<0,05); ** отличия от времени всплытия МС3 значимы (P<0,05).Так, наиболее оптимальными показателями всплытия и плавучести,соответствующими общим требованиям для таблеток с гастроретентивнымисвойствами и пролонгированным высвобождением ФС [94], характеризуютсясоставы МС5, МС6, а также МС7, МС9 и МС10.
Поскольку проведение158совместной грануляции всех ингредиентов позволяет получать таблетки снеобходимыми гастроретентивными характеристиками, а также сократитьчисло технологических стадий, то данная технология представляетсянаиболее привлекательной.5.3.5. Изучение набухания плавающих таблеток с пролонгированнымвысвобождением пророксанаПлавучесть таблеток на основе гидрофильной матрицы определяетсяскоростьюнабухания,атакжесформированностьюслоягеляматрицеобразователя, что обеспечивается соблюдением равновесия междупроцессами набухания и поглощения воды [147].На полученных МРТ-изображениях набухающей таблетки (рисунок 60)видны сухое ядро и окружающая его светлая зона геля матрицеобразователя,в которую включены пузырьки газа в виде темных точек [133]. СравнениеМРТ-изображений набухающих таблеток с характеристиками плавучести(состав МС10), отвечающими необходимым требованиям, и таблеток,имеющих недостаточную продолжительность плавания (состав МС11)подтверждает неспособность гелевой матрицы последних к удерживаниюпузырьков образующегося газа (рисунок 61), даже несмотря на то, что сувеличением содержания газообразующих агентов в таблетке, наблюдаетсяутолщение ее гелевого слоя матрицы.
У данных таблеток через 2 часанабухания на МРТ-изображении просматривается выраженный гелевый слойс ограниченным включением пузырьков углекислого газа в отличие отдлительно плавающих таблеток, у которых из-за наличия пузырьковсформировавшийся гелевый слой выглядит темнее на всех стадияхнабухания.
Таким образом, результаты МРТ-исследования подтверждаютзависимость плавучести матрицы от содержания в таблетке газообразующихагентов и способности геля матрицы задерживать пузырьки газа.15912345Рисунок– Отображение структуры набухающей таблетки (состав60МС11) на 1 ч набухания.1 – сухое ядро; 2 – слой сформировавшегося геля; 3 – пузырекгаза; 4 – среда набухания; 5- слой бусин.МС10МС110,17 чРисунок 611ч2ч3ч4ч5ч6ч7ч– МРТ-изображения таблеток пророксана на разных стадияхнабухания в 0,05 М солянокислом буфере с рН 1,2.5.3.6. Изучение влияния способа введения газообразующих агентов накинетику высвобождения пророксанаНаличие существенных различий в плавучести таблеток, полученных сиспользованием разных способов влажной грануляции газообразующихагентов (составы МС4-МС11), характеризуется недостоверными отличиями вкинетике высвобождения пророксана между ними (рисунок 62).
Таблеткипрактически всех составов, изготовленные указанными способами, имеюткинетику, более близкую к линейной по сравнению с таблетками МС0 и160высвобождают более 90% ФС за 6-7 часов. Близкие значения времениплавания этих таблеток и полного высвобождения из них ФС указывают нато,чтопостепенноеразрушениеповерхностисформировавшейсягидрофильной матрицы по мере набухания ядра таблеток предопределяет нетолько потерю ими плавучести, но и является ведущим факторомвысвобождения ФС [156]. По совокупности характеристик плавучести ивысвобождения таблетки состава М10, изготовленные с использованиемсовместной влажной грануляции всех ингредиентов таблеточной смеси заисключением стеарата магния, могут рассматриваться как перспективныйобразец перорального гастроретентивного препарата с пролонгированнымвысвобождением пророксана.АБ100Доля высвободившейся ФС, %Доля высвободившейся ФС, %10080*,*60*,*,**,*,*40*,*,**,*,*20*,*,*00*,*,**,*,*1*,*,*80*,*,*,*,**,*,*,*,*60*,*,*,*,**,*,*,*40*,*,*,***,*,*,*20*,*,*,*02345607124567изтаблеток,А – раздельнойвлажнойВремя, чВремя, чРисунок 623– Профилиполученныхвысвобожденияспомощьюпророксанагрануляции: - МС4, - МС5, - МС6; Б – совместнойвлажнойМС10,грануляции: - МС7,- МС8, - МС9, -- МС11.* - отличия от таблеток состава МС0 ()значимы (P<0,05).Таким образом, использование как раздельной, так и совместнойгрануляции ФС и газообразующих агентов позволяет сократить времявсплытиятаблетокпророксана,атакжеобеспечитьнеобходимуюдлительность их плавания и кинетику высвобождения ФС.
Совместнаягрануляция всех ингредиентов таблетки является наиболее целесообразным161способом улучшения технологических параметров таблетируемой смеси дляполучения таблеток с оптимальными гастроретентивными характеристиками- коротким временем всплытия и временем плавания, соответствующимвремениполноговысвобожденияпророксана,атакжепозволяетминимизировать количество проводимых технологических этапов, чтообуславливаетпривлекательностьееиспользованияпридальнейшеммасштабировании.5.3.7. Подбор условий прессования плавающих таблеток пророксана спролонгированным высвобождениемОдним из факторов, оказывающих влияние на характеристикиплавучести и высвобождение, является пористость таблетки, котораяопределяется величиной используемого при получении таблеток усилияпрессования [90, 134, 175]. Для определения влияния условий прессования нагастроретентивные свойства данных таблеток была исследована связьхарактеристик плавучести с их прочностью (рисунок 63).
В результатепроведенныхэкспериментовустановлено,чтоувеличениеусилияпрессования способствует повышению прочности таблеток (рисунок 63 А).Полученные данные показали, что повышение прочности приводит кувеличению времени всплытия таблеток (рисунок 63 Б) и сокращениюпродолжительности их плавания (рисунок 63 В), что согласуется слитературными данными [175]. При этом прочность около 40-45 Н,получаемая при усилии прессования, использовавшимся в настоящей работе,является оптимальной для таблеток состава МС10 и способствует времени ихвсплытия меньше 1 минуты и продолжительности плавания 6-7 ч.162АБ16060Время всплытия, мин140Прочность, Н120100806040504030201020000200400600Усилие прессования, кгс0800204060Прочность, Н80100ВВремя плавания, мин6005004003002001000020Рисунок 634060Прочность, Н80100– Прочность таблеток состава МС10 в зависимости отусилия прессования (А) и ее влияние на характеристикиплавучести (Б, В).5.4.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
