Диссертация (1141302), страница 20
Текст из файла (страница 20)
92,5±0,3%. 91,4±0,2%.8 ч - 94,6±3,9.0,5885 ±0,0119%СоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствует0,1028 ±0,00330,1016 ±0,00330,1032 ±0,00160,0997 ±0,00680,0998 ±0,00280,10051 ±0,0039134Выводы к главе 4В результате проведенных исследований показано, что использованиетаблеток на основе гидрофобной полимерной и липидной матрицы позволяетобеспечитьпролонгированноевысвобождениеамбена.Приэтомпараметрами высвобождения амбена, наиболее близкими к требующимся,характеризуютсятаблетки,изготовленныенаосновеполимерногоматрицеобразователя Kollidon SR.Изученные технологические особенности порошка амбена указываютна ограничение применения прямого прессования для получения таблеток инеобходимость улучшения технологических характеристик ФС.
Выявлено,чтонаиболееоптимальнаятехнологияполучения,обеспечивающаяудовлетворительные показатели качества таблеток, включает этап влажнойгрануляцииФС.продолжительностьюТакиетаблеткивысвобожденияхарактеризуютсяамбена.необходимойОднако,высокаярастворимость амбена при низких рН указывает на целесообразностьобеспечения отсроченного высвобождения амбена из таблеток. Нанесениекишечнорастворимогопокрытияпозволяетобеспечитьотсутствиевысвобождения амбена в среде желудка, а также приводит к линеаризацииначального высвобождения ФС из таблетки при рН кишечного отдела ЖКТ.Исследование таблеток с помощью МРТ подтвердило предположение оструктуреформирующейсяобеспечивающейПродемонстрированавводнойпролонгированноевозможностьсредематрицыKollidon SR,высвобождениепримененияФС.предложенныханалитических методик определения содержания амбена и примеси 4формилбензойной кислоты при оценке показателей качества в изготовленныхтаблетках.
Изучение стабильности таблеток амбена показало, что наиболееоднозначное определение сроков годности ЛП возможно при храненииобразцов в естественных условиях. Таким образом, экспериментальнообоснован состав и также технология получения ЛП «Амбен, таблеткипролонгированного действия, покрытые кишечнорастворимой оболочкой,100 мг». Для изучаемых таблеток разработана технологическая схемаполучения, а также проект НД и лабораторный регламент (приложения 11 и 12).135Глава 5. Разработка состава, технологии получения и исследованиеплавающих таблеток с пролонгированным высвобождением пророксана5.1.
Разработка состава таблеток с пролонгированным высвобождениемпророксана на основе гидрофильной матрицыВыявленные особенности растворимости и стабильности пророксанапри рН, соответствующих основным отделам ЖКТ, указывают на то, что дляулучшения биодоступности пророксана представляется актуальным созданиеперорального ЛП в виде таблетки, обеспечивающей полное высвобождение ивсасывание данной ФС в желудке. К тому же, отмеченная ранее небольшаяпродолжительность фармакологического эффекта пророксана [23, 30, 31]обуславливаетдовольновысокуюкратностьприемапероральныхлекарственных препаратов (ЛП) пророксана и указывает на целесообразностьобеспечения пролонгированного высвобождения данной ФС из таблеток.Один из подходов, позволяющих достичь одновременного выполненияуказанных условий, основывается на придании таблетке гастроретентивныхсвойств и использовании матричного каркаса в качестве структурной основытаблетки.5.1.1.
Выбор вспомогательных веществ при получении таблеток пророксана спролонгированным высвобождениемПониженная растворимость пророксана в среде желудка, содержащейхлорид-ионы,пролонгацииобуславливаетвысвобожденияцелесообразностьФСгидрофильныхиспользованияматрицнадляосновегелеобразующих матрицеобразователей [5, 117, 125]. В связи с этим вкачестве матрицеобразователя применяли неионный эфир целлюлозы гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), которая представляет собойгидрофильный, набухающий с формированием геля при помещении вводную среду полимер [125].При этом использование ГПМЦ с высокой вязкостью, как правило,способствует формированию плотного и прочного слоя геля матрицы,136значительно пролонгирующего высвобождение ФС и обеспечивающегоплавучесть таблеток [83, 111].
Однако, чрезмерно длительное высвобождениеФС в желудке может оказаться неэффективным, так как с увеличениемвремени пребывания таблетки в желудке (> 6 ч) повышается вероятность еезаброса в кишечник [112, 165], что в данном случае является нежелательным,так как щелочная среда способствует деградации пророксана. Таким образом,вкачествематрицеобразователяболеецелесообразноиспользованиегидроксипропилметилцеллюлозы с более низкой вязкостью (ГПМЦ), вчастности, марки Benecel K 100 LV [180].5.1.1.1. Изучение влияния доли матрицеобразователя и наполнителей навысвобождение пророксана из таблетокОбразцымодельныхсоставовтаблетокполучалиспомощьюпрессования. Для этого все ингредиенты (таблица 21) перемешивали всмесителе в течение 10 мин.
Затем смесь опудривали стеаратом магния в томже смесителе, после чего подвергали прессованию на таблеточном прессе.Составы исследуемых таблеток приведены в таблице 21.Таблица 21 – Состав модельных таблеток пророксанаСодержание ингредиента втаблетке, мгИнгредиентМ1 М2 М3 М4 М5 М6Пророксан60,0 60,0 60,0 60,0 60,0 60,0Гидроксипропилметилцеллюлоза 120,0 40,0 40,0 60,0 60,0 60,0Микрокристаллическая40,0 30,0 - 30,0целлюлозаНатриевая соль40,0карбоксиметилцеллюлозыМаннитол- 40,0 Натрия гидрокарбонат7,5Лимонная кислота5,5Магния стеарат1,81,4 1,4 1,5 1,6 1,6На рисунке 46 приведены профили высвобождения пророксана изтаблеток модельных составов.
Использование в составе таблеток только137низковязкой и быстронабухающей ГПМЦ K 100 LV (состав М1) приводит кпролонгированному,равномерномувысвобождениюпророксанаболее 7-8 часов (рисунок 46 А), что является слишком длительным дляполного высвобождения из таблетки в желудке [41]. В связи с этимцелесообразно снизить содержание матрицеобразователя в таблетке (составыМ2-М6), однако уменьшение доли матрицеобразователя обуславливаетнеобходимость введения в состав матрицы наполнителя.
Добавлениенерастворимой,нонабухающейсобразованиемгеля,карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) в качестве наполнителя (состав М2)значимо повышает скорость первоначального высвобождения пророксана изтаблеток(рисунок 46 А).Наблюдаемоепоследующеепостепенноеуменьшение скорости высвобождения до более низких значений, чем усоставаМ1,свидетельствуетосинергичномувеличениивязкостисформировавшегося гидрогеля, состоящего из КМЦ и ГПМЦ, и замедлениискорости перехода ФС в водную фазу [176]. Добавление нерастворимой,набухающей и не формирующей гель микрокристаллической целлюлозы(МКЦ, состав М3), напротив, приводит к выраженному ускорениювысвобождения ФС, что, по-видимому, отражает интенсификацию эрозииматрицы (рисунок 46 А). Профиль высвобождения пророксана из таблетоксостава М4 характеризуется довольно высокой начальной интенсивностью ипоследующим замедлением скорости высвобождения.
Однако, снизитьначальнуюскоростьвысвобождения,атакжеобеспечитьбольшуюлинейность профиля высвобождения становится возможным при повышениисодержания ГПМЦ и одновременном уменьшении количества МКЦ (составМ4, рисунок 46 Б).Включениеманнитолав(составысоставМ5)таблетокводорастворимогоувеличиваетинтенсивностьнаполнителяначальноговысвобождения и сокращает время полного высвобождения ФС (рисунок46 В). Наиболее близким к линейному профилем высвобождения ФС138обладают таблетки состава М4 по сравнению с М3, М5. В связи с этимданный состав представляется наиболее перспективным, в том числе дляполучения таблеток с гастроретентивными свойствами.АБ*,*80*,*60*,*40*,*100*,*Доля высвободившейся ФС, %Доля высвободившейся ФС, %100*,*200*,*80*,*60*,*40*,*20001234501Время, ч2345Время, чДоля высвободившейся ФС, %В100***80*60*40200012345Время, чРисунок 46– Профили высвобождения пророксана в буфере с pH 1,2 изтаблеток,содержащие:содержащихразныеА - набухающиенаполнители.наполнители:Составы, - М3 (МКЦ); - М2 (КМЦ) и различные соотношения матрицеобразователя инабухающего наполнителя (МКЦ) Б: - М3 ; - М4.
В водорастворимый наполнитель: - М5 (маннитол).* - отличияот состава без наполнителя М1 () достоверны (P<0,05).1395.1.1.2. Изучение влияния газообразующих агентов на высвобождениепророксана из таблетокДляобеспеченияплавучеститаблетокспролонгированнымвысвобождением пророксана на основе гидрофильных матриц в их составвводят газообразующие агенты – натрия гидрокарбонат и лимонную кислоту.В результате взаимодействия натрия гидрокарбоната с лимонной кислотой ихлористоводороднойкислотой,находящейсявсредерастворения,происходит образование пузырьков углекислого газа (СО2), которые,задерживаясь в образующемся при набухании матрицеобразователя геле,обеспечивают уменьшение плотности матрицы (<1,0 г/см3), и, следовательно,ееплавучесть.Добавлениелимоннойкислотыспособствуетдополнительному закислению рН внутри таблетки до уровня, достаточногодля протекания реакции газообразования с натрия гидрокарбонатом, чтоактуально в случае пониженной кислотности желудочного сока, например, упациентов с гипоацидными состояниями, или непосредственно после приемапищи.
Согласно работам [97, 181, 182] минимальное содержание натриягидрокарбоната, обеспечивающее плавучесть таблетки на основе ГПМЦ,составляет 4% от массы таблетки.ПерспективностьсоставаМ4дляразработкитаблетоксгастроретентивными свойствами подтверждается отсутствием влияния напрофиль высвобождения пророксана добавления в этот состав (М6)газообразующихагентов(рисунок 47)исохранениемкинетикивысвобождения ФС.При помещении таблеток пророксана в водную среду растворениесодержащегосявнихнатриягидрокарбонатаможетпривестикзащелачиванию микроокружения и деградации ФС, сопровождающейсяростом содержания в ФС примеси 3-ФП.
Анализ содержания 3-ФП в средерастворения (0,05 М солянокислый буфер) после нахождения таблетокданного состава в ней в течение 6 ч показывает, что содержание примеси в140стандартном образце ФС и анализируемом растворе значительно неотличается (рисунок 48).
Таким образом, введение газообразующих агентов вэквимолярных количествах не приводит к разрушению пророксана в течениепроцесса высвобождения, а также обеспечивает устойчивое всплывание иплавучесть таблеток (время плавания более 3 часов). Для дальнейшейотработки технологии получения плавающих таблеток с пролонгированнымвысвобождением пророксана выбран состав М6.Доля высвободившейся ФС, %100*,**,*80*,*60*,*40*,*200012345Время, чРисунок 47 – Профили высвобождения пророксана в буфере с pH 1,2 изтаблеток, содержащих газообразующие агенты - М6, - М4.* - отличия от состава без наполнителя М1 () достоверны(P<0,05).0,12*Содержание 3-ФП в ФС,%0,10,080,060,040,020Таблетки состава М6М7Стандартный образецФС пророксанаРисунок 48 – Содержание примеси в ФС пророксана в таблетках, содержащихгазообразующие агенты на 6 ч испытания «Растворение» в среде0,05 М солянокислого буферного раствора.
* - Отличия отстандартного образца ФС не значимы (P>0,05).1415.2. Разработка технологии получения плавающих таблеток спролонгированным высвобождением пророксана5.2.1. Изучение технологических характеристик порошка субстанциипророксанаОсновные технологические характеристики порошка субстанциипророксана представлены в таблице 22. Определение сыпучести порошкапророксана по скорости истекания из воронки не возможно из-за егозависания. Рассчитанные значения индексов Carr и Hausner составили 26 и1,35, что также указывает на плохую сыпучесть пророксана. По даннымтаблицы 22 порошок ФС обладает высокой уплотняемостью. Порошоксубстанции представляет собой очень мелкие частицы размером 6,4 - 8,4 мкм(Р = 0,95).
Результаты фракционного анализа порошка пророксана приведенына рисунке 49.Согласно результатам оптической микроскопии частицы порошкапророксанапредставляютхарактеризующиесясобойнеправильнойовальныеформойагрегатыиплотнойчастиц,структурой(рисунок 50 А). На микрофотографии, представленной на рисунке 50 Б,показаны частицы порошка пророксана после обработки суспензии порошкаФС с помощью ультразвуковой бани. Данная процедура при получениимикропрепарата позволяет снизить количество крупных агрегатов. При этомвидно, что агрегаты состоят из более мелких, полупрозрачных частицнеправильнойструктурой.формысРезультатыизломленнымиэлектроннойкраямиимикроскопиикристаллическойподтверждаютполученные данные и показывают, что частицы порошка пророксанапредставляют собой агломераты кристаллов палочковидной формы, размеркоторых в действительности оказывается около 1 мкм (рисунок 51 А и Б).Такимобразом,оченьмелкийразмерчастицпорошкаФСобуславливает не только очень низкую сыпучесть, но и высокуюуплотняемость порошка, что указывает на необходимость проведения142предварительной грануляции ФС пророксана гидрохлорида при производстветаблеток с пролонгированным высвобождением.Таблица 22 – Технологические характеристики субстанции пророксанаПоказательОписаниеФорма и размер частицСыпучесть, г/сУголестественногооткоса,°Насыпная плотность доуплотнения, г/см3Насыпная плотность послеуплотнения, г/см3Влагосодержание, %ЗначениеБелый или белый со слегка желтоватымоттенком кристаллический порошокПалочковидные кристаллы с размером6,4 - 8,4 мкм (Р = 0,95)Не определяется41,81±1,280,371±0,0080,501±0,0101,274±0,130Рисунок 49 – Фракционный состав порошка ФС пророксана (n = 410).143АБРисунок 50 – Микрофотографии частиц порошка пророксана, полученные спомощью оптической микроскопии: до (А) и после (Б) обработкисуспензии частиц ФС ультразвуком.АРисунок 51Б– Микрофотографии частиц порошка ФС пророксана,полученные с помощью оптической электронной микроскопии.5.2.2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
