Диссертация (1141302), страница 16
Текст из файла (страница 16)
Изучение влияния способа грануляции на высвобождение амбена изтаблетокВ результате изучения высвобождения амбена из полученных таблетокустановлено, что меньшая прочность таблеток, изготовленных с грануляциейФС (таблица 15), сопровождается более высокой скоростью высвобожденияамбена при рН кишечного отдела ЖКТ, как в случае сухой (рисунки 29Б и29В), так и влажной грануляции (рисунок 29Г), в сравнении с таблетками,полученными прямым прессованием (рисунок 29А).103В процессе испытания «Растворение» матрицы, полученные спомощью сухой грануляции, подвергались дезинтеграции, при этомдостижение времени полного высвобождения ФС из таких матрицсопровождается их полным разрушением. В то время как образцы,изготовленныепрямымпрессованиемисиспользованиемвлажнойгрануляции, оставались целыми на протяжении всего испытания.
Однако, дляувеличенияскоростивысвобожденияФСбольшеезначениеимеетраспадаемость таблеток в водной среде [84], а не их исходная механическаяпрочность.Б100Доля высвободившейся ФС,%Доля высвободившейся ФС, %А1008060402000123Время, ч45*8040*,*200*6**0***12В***Доля высвободившейся ФС ,%Доля высвободившейся ФС,%****6040***20*00Рисунок 29123Время, ч456Г10080*****,**,**,*****,****60***3Время, ч45100*,*80*,*60*,**,* *,***,****67***,**,****,****006**,*4020*,**,*12345Время, ч8- Профили высвобождения амбена при рН кишечного отделаЖКТ из таблеток, полученных с использованием разныхтехнологий.
А – прямое прессование; Б – сухая грануляция сизмельчением на грануляторе; В - сухая грануляция сизмельчениемнаультрацентробежноймельнице;Г – влажная грануляция. - С2 (Кollidon 30), - С3 (Кollidon 64), - С5 (Кollidon 30+LC), - В1 (Кollidon 30), - В2 (Кollidon 30 + Lycotab C), - В3 (Lycotab C). * - отличия от образцов, полученныхпрямым прессованием достоверны (Р<0,05). Количествоизмерений n=6.104Так, согласно полученным данным, имеет место корреляционнозначимая связь времени высвобождения 50 % ФС с распадаемостью таблеток(рисунок 30А) при отсутствии такой связи между временем высвобождения50 % ФС и прочностью таблеток (рисунок 30Б).
Наблюдаемое различиеотражает не одинаковый характер влияния одного и того же связующего напрочность таблетки и скорость ее разрушения в водной среде (рисунок 30В).Б250250Время высвобождения 50%ФС, мин.Время высвобождения 50%ФС, мин.Аy = 5,8233x - 46,719R² = 0,905*200150100500010203040Распадаемость, мин.15010050y = 1,525x + 43,543R² = 0,25650500255075Прочность, Н100125В50Распадаемость, мин.20040302010y = 0,1791x + 20,699R² = 0,132600255075100Прочность, Н125Рисунок 30 - Связь скорости высвобождения ФС из таблеток амбена сих прочностью и распадаемостью.
Таблетки, полученные сиспользованиемпрямогопрессования: - С2(Кollidon 30); сухой грануляции на грануляторе: - С2 (Кollidon 30); - С3 (Кollidon 64); - С5 (Кollidon 30+ Lycotab C); влажной грануляции: - В1 (Кollidon 30); - В2 (Кollidon 30+ Lycotab C); - В3 (Lycotab C).*коэффициенткорреляциидостоверно отличается от 0 (Р<0,05).105В целом, при рН кишечного отдела ЖКТ кинетическая криваявысвобождения амбена из таблеток С2 и С5 (рисунок 29Б), изготовленных сиспользованием сухой грануляции, близка к линейной практически в течениевсего времени высвобождения, за исключением начального интерваласниженияскоростивысвобождения.Продолжительностьполноговысвобождения амбена из таких таблеток близка к оптимальной, но наличиезаметногоразрыхляющегоэффектакрахмала Lycotab Cприсухойгрануляции делает полное высвобождение из таблеток состава С5 болеебыстрым.Использованиеультрацентробежноймельницыприсухойгрануляции приводит к заметному ускорению высвобождения амбена(рисунок 29В), что отражает более быстрое высвобождение ФС из мелкихгранул и подтверждает нецелесообразность данного способа измельчения.В той же среде кривые на графике высвобождения амбена из таблетокВ1, В2 и В3, изготовленных с использованием влажной грануляции, имеютхарактер близкий к линейному на начальных этапах (до 2 часов) споследующим постепенным уменьшением скорости высвобождения иотклонением от линейности (рисунок 29Г).
При этом составы В1 и В3обеспечивают практически полное высвобождение ФС за 8 ч, тогда как В2характеризуетсянесколькоболее позднимполным высвобождением.Последнее может быть связано с образованием более плотных гранул присовместной влажной грануляции с Кollidon 30 и Lycotab C.Такимобразом,согласноописаннымрезультатамнаиболееудовлетворительными и показателями высвобождения обладают составы С2и В3. Однако, учитывая пониженную растворимость ФС амбена при рН,соответствующих кишечному отделу ЖКТ, и повышенную при рН желудка,обеспечение более длительной пролонгации высвобождения возможно засчет ограничения процесса высвобождения в желудке путем нанесениякишечнорастворимойоболочки,чтовысвобождения ФС из матриц.106позволитснизитьскорость4.3.
Разработка состава и технологии нанесения пленочного покрытия натаблетки амбена4.3.1. Определение показателей качества таблеток-ядерПеред нанесением кишечнорастворимого покрытия была проведенаоценка качества изготовленных ядер таблеток. Качество ядер таблетокамбена составов С2 и В3 определяли по внешнему виду, подлинности ФС всоставе таблеток, средней массе, прочности на сжатие и истирание таблеток,содержанию амбена. Результаты анализа представлены в таблице 16.Таблица 16 – Показатели качества полученных таблеток-ядер амбенаПоказателиОписаниеВнешний видПодлинностьСредняя масса (mср±Δm), гС2В3Круглые двояковыпуклые таблетки белогоили почти белого цвета.Спектры поглощения испытуемого раствораи стандартного раствора в областимаксимума при 232±2нм совпадают(рисунок 1, приложение 3)0,223±0,0020,223±0,003Содержание амбена(Хср±ΔХ, n=10), мг101,510±1,795101,018±1,995Прочность на сжатие(Хср±ΔХ, n=10), НИстираемость (Хср±ΔХ,n=3), %Растворение в среде0,05 М фосфатногобуфера рН 6,8, (Хср±ΔХ,n=6), %43,100±6,69172,400±5,5170,718±0,0690,328±0,024Количество амбена в Количество амбенасредерастворения в среде растворениячерез 2 ч –через2ч–49,7±4,9%; 4 ч –54,4±3,5%;4ч–77,4±1,9%; 6 ч –78,4±1,3%;6ч–91,5±3,2%.91,7±3,6%.Полученные ядра обладают достаточной механической прочностью, посодержанию действующего вещества и средней массе соответствуюттребованиям ОФС и могут быть использованы для дальнейшего нанесениякишечнорастворимогопокрытия.
При этом таблетки, полученные с107проведениемвлажнойгрануляции,характеризуютсяболеевысокойпрочностью на сжатие и меньшей истираемостью по сравнению с образцами,изготовленными путем сухой грануляции, что обуславливает их большуюпривлекательность с технологической точки зрения для нанесения покрытия.4.3.2.
Разработка технологии нанесения пленочного покрытия на таблетки-ядраПомимо обеспечения отсроченного по времени и месту высвобожденияФСпокрытиетаблетоккишечнорастворимойпленочнойоболочкойпозволяет защитить их от воздействия света, влаги, кислорода, механическихвоздействий, скорректировать органолептические свойства. В качествекишечнорастворимогопокрытияиспользовали20%водно-аммиачнуюводную дисперсию на основе сополимера метакриловой кислоты иметилметакрилата 1:1 (Eudragit L 100), содержащую 10% Eudragit L 100, 5%триэтилцитрата и 5% талька. Eudragit L100 растворим в водной среде при рНболее 6,0.Для нанесения покрытия навеску таблеток амбена помещают в барабанкоатера. Для изготовления 20% водно-аммиачной дисперсии навескуEudragit L100 медленно переносят в воду очищенную (около 2/3 массы,используемой для приготовления дисперсии), перемешиваемую с помощьюверхнеприводной пропеллерной мешалки Eurostar от IKA (Германия) соскоростью 250 об/мин; смесь перемешивают в течение 5 мин; затем медленноприливают 1,7% раствор аммиака и оставляют перемешиваться 60 мин при300 об/мин, в оставшейся части воды очищенной с помощью Ultra-turrax IKA(Германия) гомогенизируют тальк, после чего его добавляют к дисперсииEudragit L100 и снова перемешивают в течение 30-40 мин; полученнуюдисперсию пропускают через сито с диаметром отверстий 0,5-1 мм и наносятна таблетки при температуре входящего воздуха 45°С, температуревыходящеговоздуха29°С,давленииатомизации0,2 бар,давленииформирования факела распыления 0,2 бар [173].
Первые 10 мин скорость108подачи дисперсии средняя составляет 0,98±0,01 г/мин, с 10 до 30 мин –1,44±0,02 г/мин, а с 30 до 160 мин увеличивают до 1,8±0,01 г/мин. Таблеткисушат воздухом, нагретым до 35-40°С, не уменьшая скорость его подачи, азатем при комнатной температуре в течение 24-48 ч. Покрытие наносили вколичестве 10, 12 и 15% от средней массы таблетки составов С2 и В3.Полученные таблетки должны иметь цельные края, гладкую и однороднуюповерхность, равномерное окрашивание.4.3.3.
Изучение влияния кишечнорастворимой оболочки на процессвысвобождения амбена из таблетокПроведенные исследования высвобождения амбена из таблетоксоставов С2 и В3 показали, что при смене рН полное высвобождение изтаблеток С2 и В3 достигается, в среднем, за 6-8 ч, а также выявили его болееинтенсивный характер в начальный период в среде с рН желудка. Повидимому, повышенная растворимость ФС амбена в данных условияхявляетсяпричинойдовольновысокойскоростивсегопроцессавысвобождения (рисунок 31).Нанесение на таблетки составов С2 и В3 кишечнорастворимогопокрытия Eudragit L100 в количестве 10% и менее от массы таблетки необеспечивает его достаточной прочности.
При попадании таких таблеток всреду растворения наблюдалось нарушение целостности и отслоениеоболочки. Нанесение покрытия более 10% от массы таблетки позволяетполучить прочную оболочку, полностью исключающую высвобождение ФСв кислой среде желудка (рисунок 31). В частности, в случае С2 оптимальноеколичество покрытия составило 12% от массы таблетки, для В3 – 15% отмассы таблетки. Последующее помещение таблетки в среду с рН кишечногоотдела ЖКТ после растворения оболочки сопровождается более линейнымвысвобождением, длительность которого близка к таковой у таблеток безоболочки при условии смены сред растворения.
Отмеченная линеаризация109кинетики высвобождения амбена из таблеток при нанесении покрытия, повидимому, отражает то, что постепенное растворение оболочки препятствуетДоля высвободившейся ФС, %интенсивному растворению и высвобождению ФС с поверхности таблетки.100рН 6,8рН 1,2806040200012345Время, ч678Рисунок 31 - Высвобождение амбена из таблеток при смене среды с рНжелудка на среду с рН кишечного отдела ЖКТ. Из таблетокбезпокрытия( - С2, - В3)ипокрытыхкишечнорастворимой оболочкой ( - С2+12% Eudragit L100; - В3+15% Eudragit L100). Количество измерений n=6.Такимисследований,образом,всоответствииполученныетаблеткисрезультатамиобладаютпроведенныхпролонгированнымвысвобождением с необходимой длительностью, а нанесение на нихкишечнорастворимогопокрытияEudragit L 100позволяетнетолькоотсрочить, но и предотвратить интенсивное начальное высвобождениеамбена.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
