Диссертация (1141302), страница 15
Текст из файла (страница 15)
Снижение прочности брикетов при наличииамбена в смеси в наименьшей степени выражено при применении в качествесвязующего Kollidon 30 и несколько больше проявляется для Kollidon 17.Таблица 10– Состав таблеток амбена, получаемых с помощью сухойгрануляцииСодержание ингредиента в таблетке, мгИнгредиентС110050702,22,2АмбенКollidon 17Kollidon 30Kollidon VA64Lycatab CKollidon SRАэросилМагния стеаратС210050702,22,2С310050702,22,2С4100100702,82,8С510027,822,2702,22,2Слабые связующие свойства Kollidon VA64 при брикетированиисмесей с амбеном особо подчеркивает то, что двукратное увеличениеабсолютногосодержанияэтогосвязующегозначительноповышаетпрочность брикетов плацебо, но практически не влияет на прочностьбрикетов с амбеном.
Описанная большая эффективность повидоновKollidon 17 и Kollidon 30 как связующих по сравнению с коповидономKollidon VA64, по-видимому, связана с их лучшим сцеплением с частицамиполивинилацетата, составляющего основу матрицеобразователя Kollidon SR[71].Хотя, при добавлении Kollidon 17 прочность получаемых брикетовбыла наибольшей, в дальнейшем, в качестве связующего для изготовлениятаблеток амбена с пролонгированным высвобождением целесообразноиспользовать Kollidon 30, брикеты с которым имеют меньшую прочность, ноее зависимость от наличия амбена выражена слабее по сравнению сKollidon 17 (таблица 11). Кроме того, при таблетировании гранулята из менеепрочных брикетов таблетки характеризуются повышенной прочностью в97силу большей способности гранул к пластической деформации и адгезии [40,120, 157].
Поэтому для дальнейшей оценки технологических свойствполучали грануляты составов С2, С3 и С5.Таблица 11 – Прочность брикетов с амбеном и плацебоУсилиепрессованиябрикетов, кгсПрочностьбрикетов, НСостав Связующеесплацебо с амбеномамбеномОтношениепрочностейбрикетовс амбеномПлацебои плацебоKollidon 17184±7197±653,6±2,8 108,2±3,7*0,50*Kollidon 30185±21 193±1736,4±3,5 69,2±8,70,53*Kollidon VA64 192±25 190±2532,4±3,5 87,0±6,60,37*,**Kollidon VA64 193±27 193±1334,3±2,9 126,9±5,90,27*Kollidon 30+ 177±14 190±2520,3±3,5 56,8±4,10,36Lycatab CПримечание. Данные в таблице представлены как среднее ± стандартноеC1С2С3С4С5отклонение при n=10. * - различия между брикетами с амбеном и плацебодостоверны (Р<0,05), ** - отличия от плацебо С3 достоверны (Р<0,05).Измельчение брикетов с повидоном Kollidon 30 (С2) на сухомгранулятореприводиткполучениюгранулятасневысокой,ноудовлетворительной сыпучестью, что, очевидно, обусловлено повышеннымсодержанием мелких фракций в грануляте (рисунок 27 А).
ИспользованиекоповидонаKollidon VA64(С3)исочетанияKollidon 30спрежелатинизированным кукурузным крахмалом Lycatab C (С5) не улучшаетсыпучесть гранулята амбена и практически не влияет на фракционныйсостав. Применение ультрацентробежной мельницы для измельчениябрикетов с Kollidon 30 (С2) способствует получению гранулята ещё с болеевысоким содержанием мелких частиц (рисунок 27 Б) и нулевой сыпучестью,что указывает на нецелесообразность использования данного способаизмельчения.
Технологические характеристики гранулятов С2, С3 и С598представлены в таблице 12. Анализ данных таблицы 12 показывает, чтогрануляты, полученные таким способом, обладают удовлетворительнымихарактеристиками и могут быть использованы для получения таблеток.АБ100- С2 (К 30)- С3 (К 64)- С5 (К 30+LC)40204020d>1 мм1 мм >d>0,8 ммd<0,14 ммР аз м ер ч ас т ицР азмер ч ас тицРисунок 270,8 мм >d>0,5 мм0d>1 мм1 мм >d>0,8 мм0,8 мм >d>0,5 мм0,5 мм >d>0,25 мм0,25 мм >d>0,14 ммd<0,14 мм0600,5 мм >d>0,25 мм60- С2 (К 30)800,25 мм >d>0,14 мм80Доля частиц ,%Доля частиц,%100- Фракционный состав гранулята, полученного сухимспособом с помощью сухого гранулятора (А) иультрацентробежной мельницы (Б).Таблица12 – Технологические характеристики гранулятов, полученныхсухим способомПоказательСыпучесть, г/сУгол естественного откоса,°Насыпная плотность доуплотнения, г/см3Насыпная плотность послеуплотнения, г/см3Влагосодержание, %Состав гранулятаС2С3С53,69±0,08 3,72±0,12 3,57±0,7546,40±0,50 44,7±0,70 45,30±0,800,52±0,02 0,51±0,03 0,53±0,020,65±0,010,63±0,010,66±0,052,74±0,182,51±0,212,68±0,234.2.2.2.
Получение таблеток с предварительной влажной грануляциейВ исследованиях с влажной грануляцией применялась раздельнаягрануляция ФС с исключением из смеси матрицеобразователя, посколькусовместнаягрануляциясKollidon SRприводитксокращениюпродолжительности высвобождения ФС [51]. К тому же, при совместной99грануляции ФС и данного матрицеобразователя с использованием водныхрастворов возможно изменение структуры матрицеобразователя вследствиерастворения его повидоновых фрагментов. Влажную грануляцию амбенаосуществляливлабораторномсмесителе-грануляторесвысокимнапряжением сдвига.
В качестве гранулирующей жидкости использоваливоду, 96% этанол, 5% растворы поливинилпирролидона (Kollidon 30) на ихоснове. При грануляции с добавлением абсолютного этанола или растворовна его основе рабочую камеру гранулятора заполняли газообразным азотом втечение 20 мин. Гранулирующие жидкости вводили в количестве 20±5% отгранулирумой массы. Гранулят сушили в сушильном шкафу при 70°С довлажности 3% и калибровали через сито с диаметром отверстий 1 мм.
Затем кнему добавляли матрицеобразователь Kollidon SR, перемешивали в течение10 мин в том же смесителе, а после вводили аэросил и перемешивали еще3 мин. Смеси также опудривали стеаратом магния и таблетировали на прессе,снабженном 8 мм двояковыпуклым пуансоном с радиусом кривизны 7 мм.Величина используемого усилия прессования указана в таблице 15. Составыполучаемых таблеток приведены в таблице 13.Таблица 13– Состав таблеток амбена, получаемых с помощью влажнойгрануляцииСодержание ингредиента в таблетке, мгВ1В2В3Амбен100*100*100*Kollidon 3050*27,5*27,5Lycotab C22,5*22,5*Kollidon SR707070Аэросил2,22,22,2Магния стеарат2,20,50,5Примечание.
* - ингредиенты, подвергшиеся влажной грануляции.ИнгредиентПредварительныеэкспериментыпогрануляцииамбенасиспользованием 5 % растворов Kollidon 30 в воде и 96% этаноле показали,что их применение в качестве гранулирующих жидкостей сопровождаетсябыстрымформированиемкрупных100агломератов,плохоразбиваемыхчоппером,чтозатрудняетпроведениегрануляции.Добавлениевгранулируемую смесь сухих связующих повидона Kollidon 30 и крахмалакукурузногоуказанныхпрежелатинизированногорастворовиэтанолаLycotab C,усугубляетприиспользованииописаннуюпроблему.Использование в качестве гранулирующей жидкости воды для сухих смесейамбена с Kollidon 30 (В1), Lycotab C (В3) и их смесью (В2) позволяетполучитьгранулятысудовлетворительнымфракционнымсоставомДоля частиц,%(рисунок 28) и технологическими характеристиками (таблица 14).100- В1 (K 30)- В2 (K 30+LC)- В3 (LC)80604020d>1 мм1 мм >d>0,8 мм0,8 мм >d>0,5 мм0,5 мм >d>0,25 мм0,25 мм >d>0,14 ммd<0,14 мм0Р азмер ч ас тицРисунок 28- Фракционный состав гранулятов, полученных влажнымспособом.Анализ данных таблицы 14 показывает, что грануляты ФС амбена,полученныеданнымспособомобладаютболееоптимальнымихарактеристиками по сравнению с гранулятами, полученными сухимспособом.
В частности, анализ фракционного состава показывает, что спомощью влажной грануляции возможно добиться более эффективногоукрупнения частиц, что также отражается на улучшении показателейсыпучести. Таким образом, использование гранулятов, изготовленныхвлажным способом, более предпочтительно для получения таблеток.101Таблица 14– Технологические характеристики гранулятов, полученныхвлажным способомПоказательСыпучесть, г/секУгол естественного откоса,°Насыпная плотность доуплотнения, г/см3Насыпная плотность послеуплотнения, г/см3Влагосодержание, %Состав гранулятаВ1В2В38,50±0,107,30±0,105,09±0,0639,13±0,79 35,98±0,85 38,40±0,760,52±0,020,41±0,010,30±0,010,59±0,010,47±0,010,36±0,012,05±0,103,07±0,052,67±0,234.2.3. Изучение влияния способа грануляции на физико-химические итехнологические свойства таблеток амбенаИзвестно, что такой фармацевтический фактор как технологияполучения ЛФ оказывает влияние на скорость высвобождения из неедействующего начала, что определяет интенсивность абсорбции ФС, и, какследствие, терапевтическую эффективность ЛП.
В связи с этим было изученовлияние сухой или влажной грануляции и условий таблетирования напрочность таблеток амбена, а также высвобождение них ФС.4.2.3.1. Изучение влияния способа грануляции на прочность таблетокОпределение прочности таблеток, изготовленных из гранулятов, полученныхсухим способом, показало, что амбен не только уменьшает прочностьбрикетов, но и заметно ухудшает сцепление частиц при таблетированииполучаемого из них гранулята (таблица 15). Так, из составов С2 и С3 приодинаковом усилии прессования из сухого гранулята независимо от способаизмельчения получаются менее прочные таблетки, чем при прямомпрессовании негранулированных смесей такого же состава.
Это, повидимому, происходит из-за формирующейся при измельчении брикетовфракции ФС амбена, снижающей прочность сцепления частиц гранулята.Отсутствие такой фракции в грануляте, полученным влажным способом,позволяет снизить влияние амбена на прочность таблеток и обеспечить102сцепление частиц, разрешающее получать при меньшем усилии прессованиятаблетки с той же прочностью, что и при сухой грануляции.Таблица 15– Прочность таблеток амбена, изготовленных по разнымтехнологиямУсилиеУпрочнениепрессования, кгсТехнология СпособСоставПрочприизготов- измельбрике- табле(связующее)ность, Н прессовалениячениятирован тированнии, Н/кгсияияС2571±18 96,1±2,70,17Прямое(Кollidon 30)прессованиеС3517±33 120,5±14,60,23(Кollidon 64)ультрацентробе С2185±6 577±9 71,8±4,90,12жная(Кollidon 30)мельницаС2Сухая185±21 562±36 41,5±7,60,07(Кollidon 30)грануляциясухойС3192±25 531±33 58,5±4,80,11грануля- (Кollidon 64)торС5(Кollidon 30 177±14 548±38 45,1±5,10,08+Lycotab C)В1305±21 59,0±7,40,19(Кollidon 30)В2Влажная(Кollidon 30316±20 68,4±11,60,22грануляция+Lycatab C)В3300±8 70,9±8,00,24(Lycotab C)4.2.3.2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
