Диссертация (1141302), страница 19

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 19)

А спектрпоглощения4-формилбензойнойкислотыхарактеризуетсяналичиеммаксимума при 254±2 нм, в связи с этим для определения постороннихпримесейдетектированиепроводилиприданнойдлиневолны.Хроматограммы растворов плацебо, амбена с концентрацией 0,1 мг/мл,модельной смеси таблеточной массы с добавкой 0,2 мг 4-формилбензойнойкислоты представлены на рисунках 41-43.126Рисунок 40 -Спектр поглощения: 0,1 мг/мл раствораамбена (  ; tR=5,880 мин); 0,1 мг/млраствора4-формилбензойной кислоты (; tR=6,440 мин) и модельнойсмеситаблеткиплацебо()в0,1 Мрастворехлористоводородной кислоты.Рисунок 41– Хроматограммаизвлеченияизмодельнойсмесивспомогательных веществ таблеток-плацебо амбена.Рисунок 42– Хроматограмма модельной смеси таблеточной массы,содержащей амбен (концентрация ФС – 0,1 мг/мл).127Рисунок 43– Хроматограмма модельной смеси таблеточной массы,содержащей амбен с добавкой 0,2 мг 4-формилбензойнойкислоты (концентрация ФС – 0,1 мг/мл).Линейная зависимость площадей пиков от концентрации раствораамбена и 4-формилбензойной кислоты была подтверждена в диапазонеконцентраций от 0,000175 мг/мл до 0,002 мг/мл, коэффициенты корреляциисоставили не менее 0,999.100000y = 4E+07x + 2982,9R² = 0,999290000Площадь пика800007000060000500004000030000y = 3E+06x - 24,489R² = 0,99992000010000000,00050,0010,00150,0020,0025Концентрация (С), мг/млРисунок 44 – Зависимость площади пика амбена () и 4-формилбензойнойкислоты () от их концентрации в растворе.Пригодностьэффективностихроматографическойхроматографическойсистемыколонки(пооценивалипикупоамбена),коэффицициенту асимметрии пика амбена, относительному стандартному128отклонению, рассчитанному для площадей пиков ФС в 5 параллельныхизмерениях и относительному времени удерживания 4-формилбензойнойкислоты согласно ГФXIII, т.1, ОФС.1.2.1.2.0001.15.

По результатамисследования эти параметры имели следующие значения: эффективность хроматографической колонки, рассчитанная попику основного вещества - 46049; фактор асимметрии пика основного вещества 1,185, примеси –0,880; разрешение между пиками 3-фенилпирролидина и основноговещества не менее 3,762; относительное стандартное отклонение не более 2,0 %; относительное время удерживания 4-формилбензойной кислоты(не менее 1,094 мин относительно времени удерживания амбена).Таким образом, подобранные условия анализа позволяют проводитьразделение и определение 4-формилбензойной кислоты, присутствующей вФС амбена, в изготовленных таблетках при содержании примеси 0,25% именее.

Разработанная методика может быть предложена к включению впроект ФСП на ЛП «Амбен, таблетки пролонгированного действия,покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 100 мг».4.6.3. Исследование стабильности таблеток с пролонгированнымвысвобождением амбена в процессе храненияДля оценки изучения стабильности и влияния условий хранения нафизико-химическиесвойстватаблеток,вчастности,кинетикувысвобождения ФС, а также для оценки сроков их хранения изготовленыобразцы серий ЛП «Амбен, таблетки пролонгированного действия, покрытыекишечнорастворимой оболочкой, 100 мг».Предварительные эксперименты, проведенные с применением метода«ускоренного старения», показали, что после хранения при 60°С в течение12911,5 сут. (эквивалентно 6 месяцам хранения в естественных условиях)таблетки изменяют свой внешний вид, на поперечном срезе имеютжелтоватый цвет и специфический запах.

В результате проведенияиспытания«Растворение»кишечнорастворимаявыявлено,оболочканечтонаобеспечиваеткислотнойполногостадииотсутствиявысвобождения ФС. Но за 2 ч количество высвободившегося в средурастворения амбена не превышает 10% от загруженной дозы. После сменырН, при рН кишечного отдела ЖКТ, скорость высвобождения амбена изтаблеток, хранившихся в данных условиях, существенно замедляется посравнению с исходными таблетками (рисунок 45 А).Хранение таблеток при более низкой температуре экспериментальногохранения 40°С также способствует высвобождению ФС в кислотную стадиюиспытания и обеспечивает его более низкую интенсивность при рНкишечного отдела по сравнению с исходными образцами (рисунок 45 Б).

Помере хранения таблеток в указанных условиях отмечается снижение скоростивысвобождения амбена. При этом с понижением температуры храненияобразцов уменьшение скорости высвобождения ФС происходит медленнее,чем при предельной температуре хранения.Входящий в состав матрицеобразователя Kollidon SR поливинилацетатхарактеризуется низкой температурой стеклования (28 - 31°С) и аморфнойструктурой,что,по-видимому,являетсяпричинойуменьшенияинтенсивности высвобождения ФС из таблеток [85, 86]. Проведениеиспытанияприповышеннойтемпературе,вероятно,способствуетструктурной релаксации полимера и упрочнению матрицы вследствиесплавления поливинилацетатных фрагментов, что уменьшает интенсивностьвысвобождения амбена. Данный результат согласуется с приведенными влитературеданными[91,148].Припонижениитемпературыэкспериментального хранения сплавление частиц матрицы происходитмедленнее, что выражается в более постепенном понижении скорости130высвобождения ФС по мере их хранения при 40°С.

По-видимому, хранениепри повышенной температуре приводит к появлению микротрещин воболочке вследствие структурной релаксации Kollidon SR, и, как следствие,высвобождению амбена в среде с рН желудка.При хранении образцов в естественных условиях внешний видтаблеток не изменяется. По данным рисунка 45 В профили высвобожденияамбена как исходных образцов, так и хранившихся в течение 1 года вестественных условиях, различаются незначительно (Р>0,05). Следуетотметить, что в кислотной стадии испытания «Растворение» высвобождениеФС отсутствует, в то время как при рН кишечного отдела ЖКТ скоростьвысвобождения амбена из таблеток не замедляется. Значения основныхпоказателей качества таблеток представлены в таблице 20. На сегодняшнийдень данный тест продолжается и ведется уточнение срока хранения дляданного ЛП.

Из приведенных данных следует, что экспериментальновыявленный минимальный срок хранения ЛП в естественных условияхсоставляет 2 года. При этом показатели качества изучаемых образцовтаблеток амбена сохраняются в пределах норм допустимых отклонений.Таким образом, использование метода «ускоренного хранения» непозволяет сделать однозначного вывода о сроке хранения и стабильностиданного ЛП, поэтому определение срока годности рекомендуется проводитьв естественных условиях.131АБ100рН 1,2рН 6,8pH 1,2Доля высвободившейся ФС, %Доля высвободившейся ФС, %1008060***40***20**** ***,*,*,**,*,*,*60*,*,*,**,*,*,**,*,*,*40исходные таблетки*,*,*,*46 сут 40С/184 сут ЕУ*,*,*,**,* *,*2092 сут 40С/368 сут ЕУ138 сут 40С/552 сут ЕУ00pH 6,880246810184 сут 40С/736 сут ЕУ0024Время, чВремя, ч6810В100Доля высвободившейся ФС, %рН 1,2рН 6,880*60*40исходные таблетки*203 мес6 мес*9 мес12 мес0024Время, ч6810Рисунок 45 – Высвобождение амбена из таблеток при смене среды с рНжелудка на среду с рН кишечного отдела ЖКТ после хранениеобразцов: А – методом «ускоренного хранения» при 60°С: - 11,5 сут./6 мес.; Б – методом «ускоренного хранения» при40°С:  - 46 сут./6 мес.;  - 92 сут./12 мес.;  - 38 сут./18 мес.; - 184 сут./24 мес.; В – в естественных условиях:  - 3 мес.; - 6 мес.;исходных- 9 мес.;  - 12 мес.

 - высвобождение амбена изтаблеток,* - отличияотисходныхдостоверны (Р<0,05). Количество измерений n=6.132образцовТаблица 20Показателикачества– Показатели качества ЛП «Амбен, таблетки пролонгированного действия, покрытыекишечнорастворимой оболочкой, 100 мг» при хранении в естественных условияхВ началеэкспериментаОписаниеТаблетки белого цвета, Соответствуетдвояковыпуклой формы,без риски. На изломебелые. Внешний видтаблетокпоказаннарисунке 1 в приложении 6.ПодлинностьСпектрыпоглощения Соответствуетиспытуемого раствора истандартного раствора ФСдолжны иметь максимумыи минимумы поглощенияпри одних и тех же длинахволнСредняя масса, От 0,2368 до 0,2752 г.0,2592±0,0017(mср±Δm) г133Срок экспериментального хранения в естественныхусловиях, месяцы36121824Соответ- Соответ- Соответ- Соответ- СоответствуетствуетствуетствуетствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствует0,2615±0,00230,2583±0,00290,2624±0,00380,2618±0,00570,2621±0,0019ПоказателикачестваРастворениеЧерез 2 ч растворения в(Xср ± ΔX, n = 6) % средесолянокислогобуфера с рН 1,2 - не более10%.Через 2 ч растворения всредефосфатногобуферного раствора срН 6,8 – не менее 25%,через 4 ч – не менее70%, через 6 ч – неменее 90%Посторонниепримеси(Хср±ΔХ, n=10)Определяют методомВЭЖХ.

Примеси 4формилбензойнойкислоты не более 0,5%.СодержаниеСодержание амбена вамбена,г таблетке должно быть(Хср±ΔХ, n=10) от 0,0925 до 0,1075 г впересчете на среднююмассу таблеткиПродолжение таблицы 20Вначале Срок экспериментального хранения в естественныхэкспериментаусловиях, месяцы36121824Всреде0,04 ±0,09 ±1,05 ±1,08 ±1,38 ±солянокислого0,010,050,080,060,09буферасрН 1,2 0,01±0,07%Всреде 2ч2 ч2 ч2 ч2 чфосфатного32,2±0,1%; 34,14±0,7% 33,2±0,1%; 33,4±0,1%; 31,7±0,3%;буфера с рН 6,8 4ч–;4ч–4 ч–4 ч–4 ч–через2 ч - 75,5±0,5%; 74,1±0,9%; 75,6±0,1%; 73,8±0,2%; 70,5±0,1%;30,4±3,6, через 8ч–8 ч–8 ч–8 ч–8 ч–4 ч - 74,1±2,5,93,8±0,3%. 92,7±0,1%. 93,0±0,6%.

Характеристики

Список файлов диссертации