Диссертация (1141302), страница 17
Текст из файла (страница 17)
Однако, использование влажной грануляции ФС амбена с повидономКollidon 30 и прежелатинизированным кукурузным крахмалом LC являетсянаиболее привлекательным, чем применение сухой грануляции амбена сповидоном Кollidon 30, так как позволяет получить грануляты c болееоптимальными технологическими характеристиками для использования припоследующем таблетировании.
А получаемые из такого гранулята таблеткиядра характеризуются оптимальными показателями качества и кинетикойвысвобождения амбена. В связи с этим, для дальнейшего масштабирования110технологии получения таблеток с пролонгированным высвобождением вкачестве конечного продукта предложен состав В3.4.4. Изучение набухания таблеток с пролонгированным высвобождениемамбенаНабухание полимера-матрицеобразователя играет определяющую рольв процессе формирования матрицы и, как следствие, в высвобождениилекарственных веществ из таблеток.
Проникновение среды растворения вядротаблеткиматрицыизучалиспомощьюмагнитно-резонанснойтомографии (МРТ). Данный метод позволяет исследовать набухание ипроникновение среды растворения в таблетки на основе матричнойструктуры без ее разрушения [99].Отображение на снимках проникновенияводной среды в таблетку происходит в результате повышения плотностипротонов водородов воды в ней, что приводит к увеличению интенсивностиМР-сигнала в зоне таблетки.
В среде инкубации намагниченность свободныхпротоновводородовводы,т.е.несвязанныхсполимером-матрицеобразователем, по сравнению со связанными с ним, не достигаетравновесного состояния. Поэтому интенсивность сигнала в таблеткеувеличивается, несмотря на меньшую плотность спинов, что позволяетнаблюдать процесс проникновения воды в таблетку [103,171].Изучение набуханиятаблеток амбена на основегидрофобнойполимерной матрицы (состав В3+15% Eudragit L100) с помощью МРТпоказывает, что при инкубации в течение 2 ч в 0,05 М солянокисломбуферном растворе наличие кишечнорастворимой оболочки ограничиваетпроникновение водной среды в матрицу.
На серии МРТ-изображений,представленных на рисунке 32, показано, что зона ядра таблетки в течениевсего времени ее пребывания в среде с рН 1,2 остается темной. Этосвидетельствует об отсутствии смачивания таблетки.1110,05 М солянокислый буфер рН 1,20,17 ч1ч2ч0,05 М фосфатный буфер рН 6,80,17 ч1ч2чРисунок 323ч4ч5ч6ч– Серия МРТ-изображений таблеток амбена (состав В3+15%Eudragit L100), набухающих в 0,05 М солянокислом (рН 1,2) и0,05 М фосфатном (рН 6,8) буферных растворах.После смены рН среды инкубации на 0,05 М фосфатный буфер с рН 6,8уже через 1 ч после нахождения таблетки в среде с таким рН наблюдаетсяполное растворение оболочки и начало проникновения растворителя втаблетку (рисунок 33 А).
При этом границы матрицы становятся болеесветлыми, а в центре видна темная зона несмоченного (сухого) ядра, котораяс течением времени уменьшается в размере. Участки темно-серого цветасоответствуютнерастворимымматрицеобразователяполивинилацетатнымформирующимKollidon SR,фрагментамскелетматрицы(рисунок 33 Б). Гидратация сопровождается незначительным набуханием ирастворением повидоновой части полимерной матрицы, что приводитуменьшению четкости внешней границы матрицы и свидетельствует опротекании эрозии таблетки. Полное смачивание матрицы происходит через5 ч, что соотносится со временем полного высвобождения ФС из таблеток.Таким образом, полученные данные демонстрируют, что наличие оболочкинаосновеEudragit L100обеспечиваетотсутствиепроникновениярастворителя в таблетку при рН желудка и высвобождения амбена изтаблеток. Последующее изменение среды инкубации на таковую с рН,112присущим кишечному отделу ЖКТ, приводит к растворению Eudragit L100,чтопозволяетсформироватьсяструктурномукаркасуматрицы,обеспечивающему пролонгированное высвобождение ФС.АБ1234234– МРТ-изображения таблеток амбена состав В3+15%Рисунок 33Eudragit L100) на начальной (А, 1 ч) и завершающей (Б, 5 ч)стадиях набухания в 0,05 М фосфатном буферных растворах(рН 6,8).1 – сухое ядро; 2 – нерастворимые фрагменты («скелет»)матрицы Kollidon SR; 3 – среда набухания; 4 – слой бусин.4.5.
Технологическая схема получения таблеток амбена пролонгированногодействия, покрытых кишечнорастворимой оболочкойНаоснованииприведенныхвпредыдущихразделахэкспериментальных данных в качестве основной предложена технологияполучениятаблетокамбенаспролонгированнымвысвобождением,включающая этап влажной грануляции ФС, а также последующее нанесениепленочного кишечнорастворимого покрытия на основе Eudragit L100 натаблетки-ядра.Врезультатепроведенныхисследованийпредложенследующий состав ЛП «Амбен, таблетки пролонгированного действия,покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 100 мг»:113Активное вещество:Амбен,ЛСР-007155/08-060513 «Амбен, субстанция»Вспомогательные вещества:Крахмал кукурузный прежелатинизированный USP, Ph Eur100,0 мг22,5 мгKollidon SR Ph EurПовидон Kollidon 30, USP, Ph EurАэросил USP, Ph EurМагния стеарат USP, Ph EurСополимерметакриловойкислотытип А(сополимерполи(метакриловой кислоты-со-метилметакрилата) 1:1) USP,Ph EurТриэтилцитрат USP, Ph EurТальк USP, Ph Eur70,0 мг27,5 мг2,2 мг0,5 мг16,7 мг8,4 мг8,4 мгТехнологическая схема получения таблеток амбена включает в себяследующие этапы:ВР.1.
Подготовка воды;ВР.2. Санитарная подготовка производства;ВР.3. Подготовка сырья;ТП.4. Получение массы для таблетирования;ТП.5. Таблетирование и обеспыливание;ТП.6. Нанесение пленочного покрытия на таблетки-ядра;УМО.7. Фасовка готового продукта.При проведении вспомогательных работ ВР.1. и ВР.2. получают водуочищенную,производят очистку воздуха помещений, изготавливаютдезинфицирующие растворы, подготавливают помещения, оборудование,персонал и технологическую одежду к производственному процессу.На ВР.3. все ингредиенты, используемые для получения таблеток,взвешивают и просеивают через сито с диаметром отверстий 0,5 мм. На ТП.4.получают гранулят ФС амбена с помощью влажной грануляции. Для этогоподготовленныепорошкиФСамбенаикрахмалакукурузногопрежелатинизированного (Lycotab C) помещают в смеситель-гранулятор с114высоким напряжением сдвига, снабженным мешалкой с сигмообразнымилопастями и измельчителем, и перемешивают в течение 10 мин.
привращении мешалки 375 об/мин. Полученную смесь увлажняют водойочищенной, подаваемой перистальтическим насосом со средней скоростьюпрокачивания 5% (1,1±0,02 г/мин) и капельной форсункой. Процессгрануляции проводят в соответствии с параметрами, указанными втаблице 17.Таблица17 – Режимы смешивания и гранулированияВремя перемешивания,мин.55515Скорость вращениямешалки, об/мин.375200200180Скорость вращенияизмельчителя, об/мин.900100012001000Полученный гранулят сушат в сушильном шкафу при 70±5°С доостаточной влажности 3%, которую определяют с помощью анализаторавлажности при температуре 105°С.
При необходимости гранулы калибруютчерез сито с диаметром отверстий 0,5 мм. Крупную фракцию гранулятаотбрасывают. Из каждой серии гранулята отбирают среднюю пробу дляопределенияколичественногоположительныхрезультатовсодержаниякгранулятуамбена.ПоследобавляютполученияKollidon SRиKollidon 30, перемешивают в смесителе PM 10 DOTT. BONAPACE & CO(Италия) в течение 10 мин. Затем в смесь вводят скользящие (аэросил) иснова перемешивают в течение 1 мин. Полученную смесь опудриваютмагния стеаратом, содержание которого составляет 1% от таблетируемоймассы.ОднородностьколичественногосмешиванияопределенияФСоцениваютвсмеси.НапорезультатамТП.5.проводяттаблетирование на эксцентриковом таблеточном прессе, снабженном 8 ммдвояковыпуклым пуансоном с радиусом кривизны 7 мм.
В ходе данного115процессаконтролируютнаполнениебункера,таблетируемуюмассупериодически перемешивают с помощью ворошителя. Полученные таблеткиобеспыливают с помощью устройства, подключенного к вакуумной линии.Отбраковку таблеток проводят при использовании сит с диаметромотверстий 5 мм. Из полученных серий таблеток отбирают образцы дляпроведения контроля качества. На ТП.6. согласно п. 4.3.2 на изготовленныетаблетки-ядра наносят кишечнорастворимое покрытие.
В дальнейшем наУМО.7. таблетки упаковывают в стеклянные флаконы темного стекла снавинчивающейсякрышкой.Технологическаясхемасоответствии с требованиями и представлена на рисунке 34.116составленавВР.2. 1.Подготовка воздухаВР.2. 2.Подготовка дезинфицирующих растворовВР.2. 3.Подготовка помещения иоборудованияВР.2. 4.Подготовка персоналаВР.2.
5.Подготовка водыВР.3. 1.ВзвешиваниеФСПодготовка водыВР.1.К т, К хПодготовка водыВР. 2.К т, К мСанитарная подготовкапроизводстваПодготовка сырьяВзвешиваниеВВПодготовка водыТП.4. 1.Влажная грануляцияамбенаТП.4. 2.Сушка гранулятаТП.4. 3.Калибровка гранулятаТП.4. 4.Смешивание совспомогательнымивеществамиТП.4. 5.ОпудриваниеПотериВлагаВР.3.К т, К хВР.3. 2.ПромстокОтсевыПотериТП.4.К т, К хПолучение массы длятаблетированияОтходыНекондиционныетаблеткиТП.5.К т, К хТаблетирование иобеспыливаниеОтходыПотериТП.6. 1.Приготовление дисперсиипленочного покрытияТП.6. 2.Нанесение пленочногопокрытия натаблеки-ядраНекондиционныетаблеткиТП.6.К т, К хНанесение пленочногопокрытия натаблетки-ядраВлагаПотериУМО.7.Кт, КхФасовка готовогопродуктаКНекондиционныеупаковки, этикеткив канализациюв атмосферув атмосферуна сжиганиев атмосферув канализациюна сжиганиена ПО.8.на сжиганиев канализациюна сжиганиена сжиганиев атмосферув канализациюна сжиганиена склад готовойпродукцииКт, Кх, Км – технологический, химический и микробиологическийконтроль соотвественно.Рисунок 34– Технологическая схема получения таблеток амбена спролонгированным высвобождением.1174.6.
Оценка качества таблеток амбена с пролонгированнымвысвобождениемИзготовленные согласно вышеописанной технологической схеметаблетки с пролонгированным высвобождением амбена анализировали попоказателям: внешний вид, подлинность, средняя масса и отклонения от нее,растворение,посторонниепримеси,однородностьдозирования,количественное определение. Значения норм определяемых показателейкачества«Амбен,таблеткипролонгированногодействия,покрытыекишечнорастворимой оболочкой, 100 мг» и указание методик их определенияприведены в таблице 1 приложения 4.4.6.1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
