Диссертация (1141302), страница 12

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 12)

На рисунке 12 представлен график зависимости насыщеннойконцентрации амбена от pH, построенный с использованием в уравнении (7)значений pKA1 = 3,87, pKA2 = 9,13 и C0=0,106 M, полученных регрессионным1анализом. Поскольку уравнение (9) линейно относительно [H ] (x1) и [ H ] (x2)определение его параметров было проведено с использованием линейногодвумерного регрессионного анализа с использованием указанных величин вкачестве аргументов. В результате регрессионного анализа было полученоуравнение Ct  0,110  58,6  x1  2,29  10 11  x2 .

Значимость соответствующейрегрессионной модели по F-критерию Фишера соответствует P<0,05.Используя значения констант диссоциации, возможно рассчитать значениерН в изоэлектрической точке амбена: pI =(pKA1+pKA2)/2=6,5.Такимобразом,зависимостьрастворимостиамбенаотрНхарактеризуется наличием двух максимумов – в области сильнокислых исильнощелочных значений рН и, в целом, соответствует таковой длясоединений амфолитного характера [121, 162, 187].730,500,40Ct, M0,300,200,100,000246810pHРисунок 12 – Зависимость насыщенной концентрации амбена в раствореот рН раствора после инкубации.Пунктирнаялинияявляетсятеоретическимграфикомзависимости насыщенной концентрации (Сt) амбена от pH,построенной с использованием параметров уравнения (9),полученных регрессионным анализом экспериментальныхданных. Точками нанесены экспериментальные значениянасыщенных концентраций ФС.3.2.

Изучение растворимости фармацевтической субстанции пророксана приразличных рНИзучение растворимости пророксана в буферных средах выявило, чтоданная ФС обладает умеренной растворимостью. При этом визуальнаяоценка растворимости ФС показывает, что при любых pH пророксанполностью растворяется в образцах, в которых при его полном растворениибыла бы достигнута концентрация не более 2,710-2 М.

Результатыэкспериментов по исследованию растворимости пророксана в стандартныхбуферных растворах с различными рН приведены на рисунке 13 и таблице 5.Следует отметить, что в области насыщенных концентраций пророксанснижает pH буферных растворов, что особенно выражено при pH>3.Полученные данные демонстрируют заметное влияние используемой74буферной системына растворимость пророксана, проявляющеесявскачкообразных изменениях насыщенных концентраций ФС при переходе отодного буферного раствора к другому, что, по-видимому, указывает наразный характер взаимодействия протонированной молекулы пророксана санионами кислот, входящих в состав буфера.

Результаты количественногоопределения пророксана, проведенного с помощью ВЭЖХ, приведены нарисунке 13 и таблице 5 и указывают на снижение количества ФС в буферныхрастворахсрНболее3,0.Вчастности,наблюдаемоеснижениерастворимости при смене буферного раствора от цитратного (pH 3,0, 4,0, 5,0)к солянокислому (pH 1,2, 2,0), возможно, отражает меньшее произведениерастворимости соли протонированного пророксана с противоионом Cl- посравнению с цитрат-ионом.- 2,710-1М0,1- 8,910-2М- 2,710-2МCt, M0,01- 2,710-3М0,001- 2,710-4М0,0001рН 1,2рН 2,0рН 3,0рН 4,0рН 5,0рН 6,0рН 6,8рН 8,0Buffer БуферРисунок 13 – Зависимости концентраций пророксана в стандартных буферныхрастворах при добавлении разных количеств ФС, использованныхдля приготовления раствора.

Указаны значения рН, измеренные дорастворения ФС. Теоретическая концентрация при полномрастворении ФС:Концентрация ФС в растворе, M- 0,27 М10,10,010,001- 0,089 М- 0,027 М75- 0,0027 М- 0,00027 МТаблица 5 – Растворимость ФС пророксана в физиологическом диапазоне рННасыщеннаяРастворимость ФС порНконцентрацияГФ XIII изд., т.1(Ct), МСолянокислый 1,20,90,041  0,002 Умеренно растворимабуфер2,01,90,054  0,003 Умеренно растворимаЦитратный3,02,90,097  0,005 Умеренно растворимабуфер4,03,60,063  0,004 Умеренно растворима5,04,60,036  0,003 Умеренно растворимаФосфатный6,05,50,076  0,006 Умеренно растворимабуфер6,85,80,059  0,004 Умеренно растворима8,05,9Умеренно растворима0,067  0,003П р и м е ч а н и е . Приведены результаты определения содержания пророксанаСредарастворениярН послеинкубациипосле инкубации в течение суток при 37оС в пробах с теоретическойконцентрацией пророксана 0,27 М.Зависимость насыщенной концентрации пророксана от pH, полученнаяв экспериментах с добавлением в растворы хлористоводородной кислоты илинатрия гидроксида представлена на рисунке 14.

В целом, она напоминаетхарактерную зависимость, регистрируемую для соединений, имеющих вструктуре протонируемую аминогруппу и ограниченную растворимость солихлористоводородной кислоты [162]. Однако, в данном случае имеет местопровал на кривой растворимости в интервале pH=3,0-5,0, относящимсяобласти растворимости по типу соли, но прилегающим к областирастворимости по типу основания. Зависимость растворимости в водесоединений, подобных пророксану и имеющих ограниченную растворимостьсоли в воде [121, 162], определяется равновесием между ФС в твердой фазеBHA и ионизированной формой в растворе:BHA(solid)K SPBH  A-,(11)а также диссоциацией в водном растворе протонированной формы BH+ собразованием свободного основания B:76KABH  H 2 O  B  H 3 O  .(12)При равновесии уравнения (11) и (12) соответствуют  ,K SP = BH   A -(13)[H 3 O  ]  [B]KA .[BH  ](14)При отсутствии дополнительного источника противоиона A- и pH < pHmaxзависимость общей концентрации ФС Ct от pH в раствора может бытьвыражена как:C t (pH  pH max )  BH   B  BH Sгде с приближениемSBH SKA 1 H 3O  K SP [116].  BH   1  10SpH pKA,(15)В диапазоне pH > pHmax этазависимость имеет вид:H 3O C t (pH  pH max )  BH   BS  BS  1 KА  B  1  10SpKA  pH.(16)В приведенных уравнениях (13) и (14) индекс s относится к форме ФС врастворе, находящейся в равновесии с ФС, присутствующей в твёрдомсостоянии, и указывает на то, что концентрация является насыщенной.Значение pHmax определяется уравнением:pH max  pK A  0,5  pK SP  lg BS .(17)Оценки [B]S и KSP могут быть сделаны по данным, приведенным нарисунке 14, для областейс высокимиинизкими значениямиpHсоответственно.

Поскольку при высоких pH > pHmax Ct[B]S, то среднеезначение Ct в указанном диапазоне можно принять в качестве [B]S.Соответствующие расчеты при pH 11-12 дают [B]S=(5,00,9)10-5 М (n=5).770,1Ct, М0,080,060,040,02pHmax00,02,04,06,08,010,012,014,0рНРисунок14 – Зависимость насыщенной концентрации пророксана в раствореот рН после инкубации. Теоретическая зависимость суммарной Ct от pH:······ при насыщении раствора солью ФС по уравнению (15);   при насыщении раствора основанием ФС по уравнению (16);   с учетом поступления противоиона из кислоты, используемойдля подкисления раствора по уравнению (22).

Ромбами нанесеныэкспериментальные значения насыщенных концентраций ФС.При низких значениях pH < pHmax в силу использования высокойконцентрации хлористоводородной кислоты создается высокая концентрацияаниона хлора, являющегося противоионом, что обуславливает начальноеснижение растворимости. Если пренебречь вкладом в общую концентрациюпротивоиона его поступления из растворяющейся соли и принять [A-]=[H+], атакже учесть, что в силу Ct>>[B]S можно считать [BH+]=Ct, из уравнения (13)следует:(18)K SP = C t  H  .ОткудаlgC t = pH - pK SP ,(19)Наблюдаемое уменьшение определяемой концентрации пророксана вобласти 3,0 < рН < pHmax, по-видимому, обусловлено его нахождениемпророксана в этой области в форме отличной от протонированной BH+ . Вчастности, можно предположить образование димеров протонированного инепротонированного пророксана B2H+, имеющих меньшее произведениерастворимости для соли B2HА, где А- является анионом хлора.

В результатепроисходит полное растворение осадка BHА и замена его на осадок B2HА с78меньшей концентрацией Ct=B2H++BH++B. При высоком сродствепротонированного и непротонированного пророксана в димере по мереповышения рН достигается соотношение [B2H+] >> [BH+] и [B], чтосоотвествует участку с пониженной концентрацией Ct перед переходом научасток рН с описанием растворимости по типу основания В.На рисунке 15 приведена зависимость pH  lgCt, соответствующаяуравнению (19), согласно результатам регрессионного анализа которой,проведенного для интервала pH 0-1 величины pKSP и KSP составляютpKSP=2,16, а KSP=6,910-3 М2.-1,0y = 0,92x - 2,16R² = 1,00-1,2lg(Ct)-1,4-1,6-1,8-2,00,50,60,70,80,91,0рНРисунок 15 – Вид зависимости pH  lgCt в диапазоне рН от 0 до 1.Так как из-за необычной зависимости растворимости пророксана от pHоценка значения KA по полученным данным через pHmax [121] является оченьприблизительной, то в анализе полученных результатов была использованарасчетная величина pKA=8,67, полученная с помощью программы MarvinSuite (ChemAxon, Hungary) [75].

С учетом полученных значений KA, KSP, [B]Sна рисунок 15 нанесено расчетное значение pHmax=5,5 и теоретическиезависимости насыщенных концентраций от pH в соответствии суравнением (15) при насыщении раствора солью ФС и уравнением (16) принасыщении раствора основанием ФС.В общем случае при pH < pHmax необходимо учитывать, чтоисточником противоионов в обсуждаемом эксперименте являетсярастворяющийсяпророксанииспользуемаядляподкисленияхлористоводородная кислота:A = BH  B  H  B  BH  H ,-79(20)С учетом этого соотношения и применимого при pH < pHmax допущения[BH+]=Ct уравнение (13) приобретает вид    ,K SP = BH   BH   H  C t  C t  H (21)откудаC t =  10-pH 2  10-2pH 4  K SP,(22)Теоретическая зависимость (22) с учетом сделанной выше оценки KSP такженанесенанарисунке 15икакдругиехорошоаппроксимируетэкспериментальные данные за пределами интервала pH=3,0-5,0 со сторонынизких pH.

Описанная особенность со снижением растворимости пророксанав интервале pH=3,0-5,0 сохраняется при использовании для подкислениярастворов фосфорной кислоты (рисунок 16).Ct, М0,150,100,050,000,02,04,06,08,010,012,014,0рНРисунок 16 – Зависимость насыщенной концентрации пророксана от рН вфосфатном буфере при использовании для подкисленияфосфорной кислоты () и в 0,1 М растворе хлористого натрияпри подкислении хлористоводородной кислотой (). Серымиточками нанесены данные, представленные на рисунке 14.Однако, при этом снижение концентрации пророксана в растворе помере закисления среды за счет увеличения содержания в ней фосфорнойкислоты не наблюдается, а, напротив, это приводит к увеличениюопределяемойконцентрацииФС.Возможно,наблюдаемыйростконцентрации пророксана при увеличении концентрации фосфорной кислоты80связан с образованием растворимого комплекса пророксана с фосфорнойкислотой, что приводит к дополнительному растворению твердых частицпророксана гидрохлорида для восстановления равновесия в соответствии спроизведением растворимости этой соли.

Характеристики

Список файлов диссертации