Диссертация (1141302), страница 13
Текст из файла (страница 13)
Влияние противоиона хлора нарастворимость пророксана демонстрируют результаты эксперимента сисследованием влияния pH на насыщенную концентрацию ФС при наличии всреде 0,1 М хлорида натрия (рисунок 16).3.2.1. Изучение стабильности пророксана в водных средах с различным рНОбщеезначительноепонижениерастворимостипророксанавприсутствии противоиона на всем диапазоне pH<pHmax сопровождаетсяотмеченным выше дополнительным снижением растворимости пророксана винтервале pH=3,0-5,0. Однако, отмеченное снижение связано не сдостижением насыщенных концентраций пророксана, а с его разрушениемприуказанныхрНприполномрастворении.Порезультатамхроматографического анализа, на хроматограммах, примеры которыхприведены на рисунке 17, в воде и буферных растворах с pH>3,0 кроме пикапророксана (время удерживания около 8,9 минут) наблюдается наличие двухдополнительных пиков, характеризующихся временами удерживания 7,2 и9,1 минуты и соответствующих продуктам, образующимся при распадеисходной ФС.
Первый продукт идентифицируется как 3-фенилпирролидин(3-ФП), так как имеет время удерживания и спектр поглощения,совпадающие с таковыми стандартного образца.Второй продукт вероятнее всего является оставшейся частью молекулыпророксана, содержащей бензодиоксановую структуру, на что указывает(рисунок 18) совпадение максимумов спектров поглощения исходноймолекулы и продукта разрушения между собой, а так же с максимумамиспектра поглощения бензодиоксанового хромофора [77].81На рисунке 19 и в таблице 6 приведены результаты определенияпродукта распада пророксана – 3-ФП в экспериментах с использованиемстандартных буферных растворов.
Полученные данные демонстрируютповышенное содержание 3-ФП в буферах с pH>3,0, объясняющее отмеченноевыше снижение количества пророксана в пробах с полным растворением ФС.АБВГРисунок 17 – Результаты ВЭЖХ исследования растворов пророксана вводе (А) и в буферных растворах с исходными значениямирН 3,0 (Б), рН 4,0 (В) и рН 6,8 (Г) после инкубации в течение24 часов при 37°С. Теоретическая концентрация пророксанапри его полном растворении 0,27 М.821.42081.2Absorbance1.02310.82760.62033070.42060.22342572843140.0200250300350400Wavelegth, nmРисунок 18 – Спектры поглощения пророксана и продуктов его разрушения,образующихся после инкубации в течение 24 часов при 37°С вбуферном растворе с исходным значением рН 6,8 итеоретическойконцентрацией ФС 0,27 М:3-ФП (--–-; tR = 7,151 мин),пророксан(……; tR = 8,852 мин),продуктразрушенияпророксана( - - – tR = 9,099 мин).- 2,710-1Мof 3-PP,Concentration3-ФП,MМКонцентрация0,1- 8,910-2М- 2,710-2М0,01- 2,710-3М0,001- 2,710-4М0,00010,000010,000001рН=1,2 рН=2,0 рН=3,0 рН=4,0 рН=5,0 рН=6,0 рН=6,8 рН=8,0BufferБуферРисунок19 – Зависимости образования 3-фенилпирролидина от используемогобуфера при разных количествах пророксана, использованных дляприготовления раствора.
Указаны значения рН, до растворения ФС.Концентрация при полном растворении ФС:- 0,089 М- 0,027 М10,10,01830,0010,0001водарН=1,2рН=2,0рН=3,0рН=4,0рН=5,0рН=6,0рН=6,8рН=8,0Концентрация ФС в растворе, M- 0,27 М- 0,0027 М- 0,00027 МТаблица 6– Образование 3-фенилпирролидина в водных растворахпри разных рНрНпослеСреда растворениярНКонцентрация 3-ФП, МинкубацииСолянокислый буфер1,20,90,0011 0,00032,01,90,0012 0,0005Цитратный буфер3,02,90,0016 0,00044,03,60,013 0,0035,04,60,029 0,002Фосфатный буфер6,05,50,042 0,0036,85,80,040 0,0028,05,90,043 0,004П р и м е ч а н и е .
Приведенырезультатыопределениясодержанияо3-фенилпирролидина после инкубации в течении суток при 37 С в пробах стеоретической концентрацией пророксана 0,27 М.Выводы к главе 3Установленная в результате проведенного исследования высокаярастворимость амбена при значениях рН < 3,0 предопределяет повышеннуюинтенсивность его высвобождения из пероральных ЛФ в желудке. В связи сэтим необходимо обеспечить равномерное продолжительное поступлениеамбена в организм со скоростью, не зависящей от рН отдела ЖКТ.Умеренная согласно ГФ (высокая по БКС) при рН > 3,0 будет обеспечиватьэффективное усвоение данной ФС при рН кишечного отдела ЖКТ.
Поэтомудля гарантированного исключения избыточного поступления амбена вжелудке, целесообразно использование кишечнорастворимой оболочки.Зависимость растворимости пророксана от рН хорошо описываетсясуществующимподходомкописаниюрастворимостиорганическихоснований при рН < 3,0 и рН > рНmax. Однако, при 3,0 < рН < рНmaxнаблюдаемое увеличение концентрации пророксана в растворе сменяется ееуменьшением,которое,вероятнее всего,пророксанаданномдиапазоневрНвсвязановидес существованиемдимерасменьшейрастворимостью.
К тому же при указанных рН и дальнейшем увеличении ихзначений ФС пророксана не стабильна, о чем свидетельствует повышение84содержания примесей, в том числе 3-ФП. Таким образом, полученныеданныеуказываютнаснижениебиодоступностипророксанапринейтральных и щелочных pH, присущих кишечному отделу ЖКТ. В связи сэтим необходимо обеспечить не только повышение биодоступности даннойФС, но и ее стабильность в ЖКТ. Описанные особенности пророксанаделают целесообразным обеспечение полного высвобождения пророксана вжелудке.85Глава 4.
Разработка состава, технологии получения и исследованиетаблеток с пролонгированным высвобождением амбена4.1. Разработка таблеток амбена с пролонгированным высвобождением наоснове гидрофобной матрицыВысокая растворимость и, как следствие, высокая скорость выведенияамбена из организма обуславливает необходимость многократного приемаегопероральныхпрепаратов(3-4 разавсутки)дляподдержаниядействующей концентрации в организме. Это указывает на целесообразностьуменьшения числа приемов ЛП за счет поддержания постоянного уровняамбена в крови [11, 33, 36], причем достижение полного высвобожденияамбена должно осуществляться в течение 6-8 часов.
Использование большихдоз амбена и потребность в его достаточно длительном высвобождении изЛП в сочетании с особенностями растворимости данной ФС указывают напривлекательностьиспользованиядляполученияпролонгированноговысвобождения гидрофобных матриц, высвобождение из которых снизитинтенсивность поступления ФС при попадании в желудок, а также обеспечитравномерное высвобождение в кишечном отделе ЖКТ.4.1.1 Выбор вспомогательных веществ при получении таблеток амбена спролонгированным высвобождением4.1.1.1.
Изучение влияния содержания матрицеобразователя навысвобождение амбенаУчитываяполучениярН-зависимыйтаблетокиспользованиянахарактеросновематрицматрицеобразующихрастворимостиамбена,анализироваливеществ,которыедлявозможностьобладаютгидрофобными свойствами и формируют каркас вне зависимости от рНсреды,окружающейудовлетворяющихтаблетку.такимВусловиям,дибегенат и полимер Kollidon SR.86качествематрицеобразователей,использовалилипид - глицерилаНа начальном этапе разработки таблеток с пролонгированнымвысвобождениеамбенаопределялиоптимальноесоотношениеФС:матрицеобразователь.
Исследование проводили на модельных таблетках,полученных прямым прессованием. Для получения таблеток амбена наоснове полимерной и липидной матрицы все ингредиенты, за исключениемстеарата магния, перемешивали в смесителе PM 10 DOTT. BONAPACE & CO(Италия). Затем смесь опудривали в том же смесителе и подвергалипрессованию на таблеточном прессе. Составы таблетируемых смесеймодельных таблеток представлены в таблице 7.Таблица 7 – Состав модельных таблеток амбенаИнгредиентСодержание ингредиента в таблетке, мгМА1 МА2 МА3 МА4 МА5 МА6 МА7 МА8*100100100100100100100 116,815010080601201006035АмбенKollidon SRГлицерилабегенатАэросил2,52,01,81,62,22,01,61,5Магния стеарат 2,51,81,62,22,02,01,61,5Примечание.* - состав МА8 содержал пропорционально увеличенную дозуамбена, так как при использовании дозы в 100 мг при диаметре пуансона8 мм таблетирование невозможно (соотношение амбен:глицерила бегенат1:0,3).Результаты теста «Растворение», проведенного в 0,05 М солянокисломбуферном растворе с рН 1,2, показали, что таблетки, содержащие каклипидный, так и полимерный матрицеобразователь, обладают взрывнымвысвобождением (рисунок 20).
При этом с увеличением содержанияматрицеобразователя количество высвободившегося амбена достоверноснижается (P<0,05). Следует отметить, что полимерные матрицы обладаютнесколько большей скоростью высвобождения по сравнению с липидными,хотяувеличениесодержанияKollidon SR(амбен:Kollidon SR1:1,5)обеспечивает скорость высвобождения амбена сходную с таковой у87липидных матриц, в которых соотношение амбен:глицерила бегенатсоставляет 1:1 и 1:1,2. Дальнейшее увеличение доли матрицеобразователя втаблетке нецелесообразно, так как при снижении интенсивности начальноговысвобождения ФС в желудке, ее высвобождение в кишечном отделе ЖКТ,по-видимому, будет довольно замедленным, что, возможно, не позволитобеспечить полного высвобождения ФС за время нахождения ЛП вкишечнике.
К тому же увеличение массы и размеров таблетки представляетсянежелательным, поскольку возникает повышение вероятности затрудненияприема такого ЛП пациентами.АБ100Доля высвободившейся ФС, %Доля высвободившейся ФС, %10080604020080604020000,511,5200,5Время, ч11,52Время, чРисунок 20 – Влияние доли матрицеобразователя на высвобождениеамбена из таблеток при рН желудка. А – амбен:Kollidon SR: - 1:1 (МА2); - 1:1,5 (МА1); Б - амбен:глицерила бегенат: - 1:1 (МА6); - 1:1,2 (МА5).Профили высвобождения таблеток данных составов в среде с рНкишечного отдела ЖКТ демонстрируют способность к пролонгированномувысвобождению амбена (рисунок 21), и подтверждают вышесказанное. Сувеличениемдолиматрицеобразователяпроисходитзамедлениевысвобождения как в случае глицерила дибегената, так и Kollidon SR(рисунок 21).ПриэтомматрицынаосновеKollidon SRтакжехарактеризуются большей скоростью высвобождения по сравнению слипидными. Вероятно, наличие в структуре Kollidon SR гидрофильных зон88водорастворимого повидона (Kollidon 30) обеспечивает большую степеньпроникновения воды и, как следствие, дополнительное формирование вструктуре таблетки каналов диффузии ФС.Уменьшениесоотношенияамбен:Kollidon SRот1:1,5до1:1увеличивает скорость высвобождения амбена, но не способствует егополному высвобождению за 6-8 ч.
Тогда как использование амбен:Kollidon SR 1:0,6 приводит к взрывному высвобождению (рисунок 21 А). Вслучае липидных матриц существенное уменьшение доли глицериладибегената в соотношении амбен:глицерила дибегенат с 1:1,2 до 1:0,3, хотя исопровождается достоверным увеличением скорости высвобождения, но необеспечивает полного высвобождения ФС за 6-8 часов (менее 50 % за5 часов, рисунок 21 Б). Все полученные образцы на основе липидного иполимерногоматрицеобразователейхарактеризуютсявысокойинтенсивностью высвобождения в течение первого часа.Б1008080Концентарция амбена, %Концентарция амбена, %А1006040206040200012345Время, чРисунок21 – Влияние0012345Время, чдоли матрицеобразователяна высвобождениеамбена из таблеток при рН кишечного отдела ЖКТ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
