Диссертация (1141302), страница 14
Текст из файла (страница 14)
А - амбен:Kollidon SR: - 1:0,6 (МА4); - 1:1 (МА2); - 1:1,5 (МА1);Б - амбен:глицерила бегенат: - 1:0,3 (МА8); - 1:0,6 (МА7); - 1:1 (МА6); - 1:1,2 (МА5).Таким образом, пролонгированное высвобождение амбена из таблетокс характеристиками, учитывающими особенности его растворимости вразных отделах ЖКТ, в наибольшей степени достигается при использовании89полимерногоматрицеобразователяKollidon SR.Липидныйматрицеобразователь глицерила бегенат позволяет получать таблетки с болеедлительным высвобождением ФС.4.1.1.2.
Изучение влияния порообразователей и усилия прессования приполучении таблеток на высвобождение амбенаВ качестве способа устранения «взрывного» высвобождения амбена вкислой среде желудка и снижения скорости высвобождения на начальномэтапе при рН кишечного отдела ЖКТ было исследовано введение в составматриц рН-чувствительных поробразователей – карбоксиметилцеллюлозы(КМЦ) и кишечнорастворимого сополимера метакриловой кислоты иметилметакрилата Eudragit L100, не растворимых в кислых средах ирастворимых - в нейтральных и слабощелочных. Согласно [109], в кислойсреде такие полимеры набухают и упрочняют каркас матрицы, замедляявысвобождение ФС, в то время как в щелочных средах их растворениеповышает ее пористость и проницаемость.
Модельные таблетки получалипрямым прессованием как описано выше. Составы модельных таблетокамбена, содержащих рН-чувствительные порообразователи представлены втаблице 8.Таблица 8 – Состав модельных таблеток амбенаИнгредиентАмбенKollidon SRГлицерилабегенатКМЦEudragit L100Kollidon 17Kollidon 30АэросилМагниястеаратСодержание ингредиента в таблетке, мгМ1 М2 М3 М4 М5 М6 М7 М8 М9 М10 М11 М12100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100100 100 100 80 7570606060403535452,52,5452,52,5452,52,5402,22,2452,22,2502,22,290301,91,9301,91,9301,91,9401,81,8451,81,8501,91,9Однако, добавление в состав таблеток на основе Kollidon SRперечисленных порообразователей приводит к обратному эффекту: ихнабухание в кислой среде вызывает деформацию и разрушение таблеток [39].При исследовании высвобождения амбена из полимерных матриц сКМЦ (М1) и Eudragit L100 (М2) при рН желудочного отдела ЖКТ вместозамедлениявысвобожденияхарактеризующийсярастворениявпереходомтечениеполученболеепервогопротивоположныйполовинычаса.дозыВключениеФСрезультат,всредуКМЦ (М7)иEudragit L100 (М8) в состав таблеток на основе глицерила бегената в кислойсреде приводило к эффекту, сходному с описанным для полимерных матриц.В связи с этим определение высвобождения амбена при смене рН среды нащелочную, соответствующую кишечному отделу ЖКТ, для данных образцовне проводили.Поскольку на начальном этапе в условиях рН кишечного отдела ЖКТвысвобождение амбена характеризуется высокой скоростью, которая современем существенно замедляется, то для обеспечения высвобождения сболеевысокойскоростьюсуществуетнеобходимостьвведенияпорообразователей, растворимость которых не зависит от рН.
В связи с этиманализировали влияние добавления в состав матричных таблеток рНнечувствительных порообразователей, в частности, повидона Kollidon 17 наскорость высвобождения амбена. Растворяясь, Kollidon 17 формируетдополнительные поры и каналы диффузии ФС в структуре матрицы [171].Известно, что пористость матрицы также зависит от величины усилияпрессования, используемого для получения таблеток [119, 124].
Введение всостав таблеток на основе липидного матрицеобразователя повидонаKollidon 17ииспользованиеразличногоусилияпрессованияприизготовлении таблеток очень слабо влияет на процесс высвобождения(рисунок 22). Липидные матрицы также обладают высокой начальнойскоростью высвобождения.91Доля высвободившейся ФС, %60*,*,*,**,*,*,*50*,*,*,*40*,*,*,*30*,*,*,*201000Рисунок 22- Влияние12введенияВремя, чв3состав45липидныхматрицпорообразователя (глицерила бегенат:Kollidon 17) и усилияпрессования на высвобождение амбена при рН кишечногоотдела ЖКТ: - 1:0, 219±5 кгс (МА7); - 1:0,5, 244±4 кгс (М9); - 1:1, 377±6 кгс (М10); - 1:1,3, 402±12 кгс (М11); - 1:1,4, 457±12 кгс (М12).
* - отличия от МA7 достоверны(Р<0,05). Количество измерений n = 6.Введение Kollidon 17 в состав полимерных матриц не сопровождаетсязаметнымускорениемвысвобождения(рисунок 23 А)дажеприодновременном снижении содержания Kollidon SR. Изменение усилияпрессования при наличии в составе таблетки Kollidon 17 также несущественно влияет на характер высвобождения амбена (рисунок 23 Б).
Этоуказывает на целесообразность дальнейшей разработки ЛП амбена на основеполимерных матриц Kollidon SR с соотношением ЛВ: матрицеобразователь1:0,7 и содержащих повидон в качестве порообразователя для обеспечениятребуемой кинетики высвобождения в области рН более 6,0, то есть слабозависящейот кислотностисодержимогоЖКТ.Полученные данныеуказывают на сложность достижения требуемой кинетики высвобожденияамбена из липидных матриц, даже при добавлении порообразователя,92поэтому наиболее перспективными для дальнейшей разработки посчиталисоставы, содержащие полимерный матрицеобразователь Kollidon SR.АБ10080**60***Доля высвободившейся ФС, %Доля высвободившейся ФС, %100***40*20**80**60***40*****200001Рисунок 23234Время, ч56071234Время, ч567- Влияние вспомогательных веществ и усилия прессования навысвобождение амбена из таблеток на основе Kollidon SR приpHкишечногоотделаЖКТ.А - влияниевведенияпорообразователя (Kollidon SR:Kollidon 17): - 1:0 (МА2); - 1:0,5 (М3);усилия - 1:0,6 (М5);прессованияна - 1:0,7 (М6).высвобождениеБ - влияниеамбенаизполимерных матриц в присутствии Kollidon 17: - 250±50 кгс(М3); - 275±75 кгс (МА2); - 387±2 кгс (М5); - 577±11 кгс (М4).
* - отличияотконтроля(МА2)достоверны (Р<0,05). Количество измерений n = 6.4.2. Разработка технологии получения таблеток с пролонгированнымвысвобождением амбена4.2.1. Изучение технологических характеристик порошка субстанции амбенаПри разработке технологии получения таблеток следует учитыватьтакиетехнологическиеособенностипорошковФСкак:сыпучесть,прессуемость, влагосодержание, форма и размер частиц [19, 35]. Основныетехнологические характеристики порошка амбена изучали по методикам,изложенным в гл.
2 «Материалы и методы», результаты исследованияпредставлены в таблице9.Определение сыпучести порошка амбена по93скорости истекания из воронки оказалось не возможным из-за егоэлектризуемости и зависания. ФС амбена имеет малую насыпную плотностьи сильно уплотняется. Значения индексов Carr и Hausner составили 33 и 1,49соответственно, что также указывает на очень плохую сыпучесть ФС.Порошок амбена по степени измельченности относится к очень мелким,средний размер его частиц находится в диапазоне от 42,3 до 45,0 мкм(Р = 0,95). Результаты определения фракционного состава приведены нарисунке 24.Таблица 9 – Технологические характеристики субстанции амбенаПоказательОписаниеФорма и размер частицЗначениеБелый кристаллический порошокМногослойные пластинки счешуйчатой поверхностью иразмером 42,3 – 45,0 мкм (Р = 0,95)Не определяется56,98±0,480,202±0,002Сыпучесть, г/сУгол естественного откоса,°Насыпная плотность доуплотнения, г/см3Насыпная плотность послеуплотнения, г/см3Влагосодержание, %0,301±0,0112,93±0,23Доля частиц, %100806040200050100150200Размер частиц, мкмРисунок 24 Распределение частиц порошка ФС амбена поразмерам (n=400).На микрофотографиях, представленных на рисунке 25, видно, чточастицы порошка представляют собой полупрозрачные многослойные94пластинки.Спомощьюсканирующейэлектронноймикроскопииустановлено, что они имеют чешуйчатую поверхность (рисунок 26 А и Б).По-видимому, мелкий размер и шероховатая поверхность способствуютповышенному сцеплению частиц порошка ФС амбена и, как следствие,неудовлетворительной сыпучести.Несмотря на то, что использование прямого прессования оказываетсянаиболее привлекательным для получения таблеток с требуемой кинетикойвысвобождения амбена, применение данной технологии ограничено плохимитехнологическими свойствами ФС амбена.
Для получения таблеток амбена спомощьюэтойобладающихтаблетируемойтехнологииотличнойсмесинеобходимосыпучестьюидобавлениеингредиентов,повышающихпрессуемость(микрокристаллическаяцеллюлоза,кальциядигидрофосфат, коповидон). Однако, при загрузке дозы амбена, равной100 мг,потребуетсявведениезначительногоколичестватакихвспомогательных веществ, что приведет к увеличению массы таблетки иизменению кинетики высвобождения. Выявленные особенности порошка ФСамбена указывают на ограничение использования прямого прессования дляполучения таблеток и делают актуальным проведение предварительнойгрануляции при получении таблеток с пролонгированным высвобождением.Рисунок 25– Микрофотографии порошка частиц порошка ФС амбена,полученные с помощью оптической микроскопии.95АРисунок 26Б– Микрофотографии порошка частиц порошка ФС амбена,полученные с помощью электронной микроскопии (А, Б).4.2.2.
Получение таблеток амбена с предварительной грануляциейДля получения таблеток амбена с пролонгированным высвобождением наосновегидрофобныхполимерныхматрицизучаливозможностьиспользования предварительной сухой или влажной грануляции.4.2.2.1. Получение таблеток с предварительной сухой грануляциейПредварительные эксперименты по сухой грануляции показалинеобходимость введения в состав брикетируемой смеси связующих веществ,с этой целью использовали повидоны Кollidon 17 и Кollidon 30, коповидонKollidon VA64 и крахмал кукурузный прежелатинизированный Lycatab C.Составы получаемых таблеток приведены в таблице 10.Использование сухой грануляции выявило, что наличие амбена вбрикетируемой смеси существенно снижает прочность брикетов посравнению с плацебо (таблица 11). Брикеты, содержащие амбен, обладаютнаибольшейпрочностьюпрочностьюприиспользованиихарактеризуютсябрикетыКollidon 17.сМеньшейамбеномисвязующими Кollidon 30, Кollidon VA64 и Кollidon 30+Lycatab C (в порядке96убывания прочности брикетов).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
