Диссертация (1141302), страница 21
Текст из файла (страница 21)
Получение таблеток пророксана с предварительной грануляциейДляполучениятаблетокпророксанаспролонгированнымвысвобождением на основе гидрофильных матриц изучали возможностьиспользования предварительной грануляции. Поскольку порошок ФСпророксана характеризуется мелкодисперсным фракционным составом, этоограничивает применение прямого прессования, а также сухой грануляции, в144связи с этим использование влажной грануляции представляется наиболеепредпочтительным и целесообразным способом улучшения технологическиххарактеристик ФС пророксана.5.2.2.1.Получение таблеток пророксана с предварительной влажнойгрануляцией ФСНа этапе подбора условий проведения влажной грануляции выявлено,что использование водных растворов гранулирующих агентов приводит кнабуханию матрицеобразователя ГПМЦ и газообразованию из-за наличиянатрия гидрокарбоната в составе гранулируемой смеси.
В связи с этимцелесообразно проводить грануляцию ФС отдельно от матрицеобразователяи компонентов газообразующей смеси. Отмеченная выше нестабильностьпророксана в водных растворах при рН>3,0 обуславливает необходимостьпоискаспециальногогранулирующегоагента,обеспечивающегостабильность данной ФС в течение грануляции. Поэтому первоначальнопроводили оценку влияния гранулирующих агентов на стабильностьпророксана после проведения грануляции.Дляполучениягранулятакпорошкупророксанадобавлялинаполнитель – микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), связующее гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ) и перемешивали в смесителе в течение5 мин.
Затем смесь увлажняли гранулирующей жидкостью в количестве35±5% от массы смеси. В качестве гранулирующей жидкости использоваливоду (состав С1), 96% этанол (состав С2), 0,25 М водный раствор лимоннойкислоты (составы С3-С5). При использовании в качестве гранулирующегоагента этанола рабочую камеру гранулятора перед началом работ заполнялигазообразным азотом в течение 20 мин. Гранулят при необходимостикалибровали через сито с диаметром отверстий 1 мм и сушили при 40°С довлажности не более 1,5%. Добавление МКЦ к гранулируемой смесиобусловлено тем, что согласно [18] данный наполнитель позволяет снизить145количество добавляемого увлажнителя, за счет обеспечения сорбции иперераспределения влаги в получаемом грануляте.
Влажную грануляциюпроводили для составов, перечисленных в таблице 23.Таблица 23 – Состав таблеток пророксана, полученных с помощью влажнойгрануляции ФССодержание ингредиента в таблетке, мгИнгредиентС1С2С3С4С5Пророксан60,0* 60,0* 60,0* 60,0* 60,0*Микрокристаллическая30,0* 30,0* 30,0* 30,0* 30,0*целлюлозаГидроксипропилцеллюлоза8,5*8,5*8,5*8,5*8,5*60,060,0Гидроксипропилметилцеллюлоза 60,060,060,0Натрия гидрокарбонат7,57,57,515,030,0Лимонная кислота5,55,55,511,022,01,92,3Магния стеарат1,71,71,7Примечание.* - ингредиенты, гранулируемые совместно с ФС.Врезультатепроведенныхэкспериментовустановлено,чтоиспользование в качестве гранулирующих агентов - воды, 0,25 М водногораствора лимонной кислоты и 96% этанола - позволяет получать гранулятыФС с близким фракционным составом (рисунок 52) и удовлетворительнымтехнологическимиуплотняемостью.характеристикамиТехнологические-сыпучестьюхарактеристикиигранулятовпророксана приведены в таблице 24.Доля частиц, %100- C180- C260- C340d>1 мм1 мм >d>0,8 мм0,8 мм >d>0,5 мм0,5 мм >d>0,25 мм0,25 мм >d>0,14 ммd<0,14 мм200Размер частицРисунок 52 – Фракционный состав гранулятов ФС пророксана.146низкойФСТаблица 24 – Технологические характеристики гранулятов ФССостав гранулятаПоказательС1С2С3Сыпучесть, г/с5,850±0,010 5,970±0,090 5,890±0,020Уголестественного 36,700±0,800 33,700±0,600 34,900±0,700откоса,°Насыпная плотность до 0,355±0,077 0,361±0,034 0,372±0,012уплотнения, г/см3Насыпная плотность после 0,418±0,001 0,420±0,007 0,412±0,002уплотнения, г/см3Влагосодержание, %1,040±0,040 1,100±0,050 1,070±0,020Однако, при использовании воды и 96% этанола имеет местодостоверное увеличение содержания примеси 3-ФП в грануляте.
Этоотражает нестабильность пророксана при рН данных гранулирующихжидкостей, близких к нейтральным [131, 176]. В то же время увлажнениегранулируемой смеси 0,25 М водным раствором лимонной кислоты срН 1,84±0,04 обеспечивает содержание 3-ФП в ФС после грануляции,значимо не отличающееся от такового в образце исходной ФС (рисунок 53).Содержание 3-ФП в ФС, %0,30,25**0,20,150,10,050Вода (С1)96%Абсолютныйэтанол (С2)0,25 МИсходная ФСводныйрастворлимоннойкислоты (С3)Гранулирующий агентРисунок 53– Содержание 3-ФП в ФС пророксана до и после грануляции.
* различия в содержании 3-ФП в образце исходной ФС и после еегрануляции значимы (P<0,05).Врезультатедополнительнопроведенныхисследованийпорастворимости ФС пророксана с помощью метода «shake-flask» при147добавлении разных количеств хлористоводородной и лимонной кислотыустановлено, что при закислении среды растворения с помощью лимоннойкислоты наблюдается увеличение насыщенной концентрации пророксана(рисунок 54 А, Б),втовремякакдобавлениесэтойцельюхлористоводородной кислоты сопровождается уменьшением насыщеннойконцентрацииФСстабилизирующего(рисунокдействия54 Б).лимоннаяТакимкислотаобразом,позволяетпомимоувеличитьколичество пророксана в водной фазе.АБ0,200,150,15Ct пророксана, МCt пророксана, М0,200,100,050,100,050,0001230,0040,5С лимонной кислоты, М0,70,91,1рН раствора1,31,5Рисунок 54 – Зависимость насыщенной концентрации (Ct) пророксана отконцентрации лимонной кислоты (А) и рН раствора (Б). закисление среды лимонной кислотой закисление средыхлористоводородной кислотой.
В экспериментах с лимоннойкислотой в качестве среды растворения использовали 0,07 Мраствор хлористоводородной кислоты.Выявленный эффект лимонной кислоты в отношении пророксанарегистрируется и для других ФС, являющихся органическими основаниями[61, 74], что, по-видимому, отражает ее многоосновный характер. Последнееобуславливает сохранение заряда у комплекса протонированного пророксанаи аниона многоосновной лимонной кислоты, и обеспечивает нахождениекомплекса в полярной водной среде, увеличивая определяемую суммарнуюконцентрацию ФС.
В свою очередь, нейтральный характер комплекса148протонированного пророксана с анионом хлора, образующегося придобавлении хлористоводородной кислоты, приводит к выпадению этогокомплекса в осадок в соответствии с произведением растворимости, чтообуславливает уменьшение насыщенной концентрации ФС в растворе [43]. Вцелом, согласно полученным данным в качестве гранулирующего агента дляпророксана целесообразно использовать растворы лимонной кислоты,которые обеспечивают стабильность ФС при грануляции, а наличиелимонной кислоты в таблетках будет способствовать улучшению еерастворения. Таким образом, проведенные исследования показали, чтоиспользованиевлажнойгрануляцииФСсприменениемгидроксипропилцеллюлозы как связующего и увлажнением смеси воднымрастворомлимоннойтехнологическиекислотыхарактеристикипозволяетпророксана,эффективноатакжеулучшитьобеспечитьстабильность пророксана, что обуславливает перспективность дальнейшегоиспользования данной технологии для получения таблеток пророксана.5.2.3.
Изучение высвобождения пророксана из таблеток, полученных припроведении влажной грануляции ФСТаблетки, содержащие грануляты ФС пророксана, изготавливали всоответствии с составами, приведенными в таблице 23. Для получениятаблеток к гранулятам ФС добавляли гидроксипропилметилцеллюлозу(ГПМЦ) Benecel K100 LV, газообразующие агенты – натрия гидрокарбонат илимонную кислоту. Приготовленную смесь перемешивали в смесителе втечение 10 мин, после чего опудривали стеаратом магния и таблетировали натаблеточном прессе.Полное высвобождение ФС пророксана из таблеток на основе составовС1 - С3 (рисунок 55) достигается за 6 ч, что соответствует требуемомувремени высвобождения из гастроретентивных таблеток.
Хотя для таблетокС1, в составе которых гранулят ФС получен с использованием воды,интенсивность начального высвобождения ФС оказывается несколько выше,149профиль высвобождения пророксана из С1 достоверно не отличается от С2 иС3, содержащих гранулы пророксана, изготовленные с использованием 96%этанола и раствора лимонной кислоты соответственно (P>0,05).
При этомможно отметить более выраженную линейность профилей высвобождениясоставов С2 и С3 в первые часы. Таким образом, состав С3 может бытьпредложен в качестве перспективного, поскольку обладает необходимымикинетикой и временем полного высвобождения, а также технологическимипараметрами получаемого гранулята ФС (стабильность ФС и сыпучесть).Поэтому дальнейшее изучение гастроретентивных свойств (плавучести) –времени всплытия и плавания - проводили для таблеток, содержащихгранулят ФС пророксана, изготовленный с использованием лимоннойкислоты (п.5.2.4).Доля высвободившейся ФС, %1008060402000123Время, ч456Рисунок 55 – Профили высвобождения пророксана из таблеток. С1, С2 и С3.
Количество измерений n=6.5.2.4. Изучение плавучести таблеток пророксана с пролонгированнымвысвобождениемПомимо времени полного высвобождения ФС из таблеток, к основнымгастроретентивным характеристикам таблеток на основе гидрофильныхматриц относят время их всплытия и плавания. Временем всплытиясчитается промежуток времени от момента погружения таблетки на днососуда, содержащего среду растворения, и до ее устойчивого всплытия и150нахождения на поверхности среды растворения. За время плавания таблетокпринимают время от начала устойчивого нахождения таблетки наповерхности среды растворения и до того момента, когда таблеткаокончательно погрузится на дно колбы, в которой проводится испытание.Результаты изучения плавучести таблеток С3, С4 и С5, содержащих7,5%, 14,0% и 24,4% газообразующих агентов, представлены на рисунке 56.Исследования в 0,05 М солянокислом буфере, моделирующем условиякислотности и ионного состава среды желудка, показали, что таблеткисостава С3, содержание газообразующих агентов в которых составляет 7,5%,характеризуются длительным всплытием более 0,5 ч (34,8±1,0 мин.) ипродолжительностью плавания (менее 4 ч) существенно меньшей времениполного высвобождения ФС.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
