Диссертация (1140411), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Вотечественной и зарубежной литературе также фигурируют синонимы этоготермина: «наследственные нарушения соединительной ткани» (ННСТ, «heritabledisorders of connective tissue» (HDCTs)) или «нарушения соединительной ткани»(«connective tissue disorders») [14; 15]. Помимо них, можно встретить такиесинонимы, как «врожденная мезенхимальная недостаточность», «слабость»соединительной ткани»[55].Термин ДСТ был введен в мировую врачебную практику в 1988 г. [56], вРоссии термин был признан в 1990 г.
[57]. Уже в самом определении ДСТ (ННСТ)заложены основные клинико-морфологические характеристики данной группыпатологий – наследственный и системный характер патологии соединительнойткани, полиморфная клиническая картина, хроническое течение с непрерывнымпрогрессированием, различные структурно-функциональные дефекты различныхкомпонентов ЭЦМ [11; 14; 15].Необходимо отметить, что долгое время во всем мире, в том числе и вРоссии, отсутствовали четкие определения ДСТ, алгоритмы их диагностики [55].В связи с этим, на основе международных критериев диагностики ряда синдромовДСТ [13; 56; 58 – 60], а также – отечественных исследований [61] в 2009 г. былиразработаныРоссийскиекардиологическогорекомендацииобщества,комитетапосвященныеэкспертовРоссийскогонаследственнымнарушениямсоединительной ткани [62], пересмотренные в 2012 г.
[15].19ТрадиционноДСТ(ННСТ)делятнадифференцированные(классифицируемые) и недифференцированные (неклассифицируемые) типы [11;55; 63; 64]. Эта классификация ДСТ учитывает мутации в конкретных генах,кодирующих белки ЭЦМ, наличие четких согласованных рекомендаций подиагностике того или иного синдрома ДСТ, а также - его наличие в базе данныхOMIM (Online Mendelian Inheritance in Man, онлайн-каталог фенетическихмаркеров у человека – фенотипов с классическим Менделевским наследованиемНациональное центра по вопросам биотехнологической информации, США) [65].Количество синдромов дифференцированные ДСТ (дДСТ) уже превышает250, среди них синдромы Марфана, Элерса-Данло, несовершенный остеогенез,первичный пролапс митрального клапана, MASS (пролапс митрального клапана(Mitral valve prolapse), расширение аорты (Aotic dilatation), поражения кожи (Skin)и костей скелета (Skeleton)), а их клинические проявления, патогенез (в том числегены, подвергшиеся мутациям) и диагностические критерии достаточно хорошоизвестны.
Однако, они имеют небольшое медико-социальное значение в связи снизкой частотой встречаемости [11; 14].НедифференцированныеДСТ(нДСТ,«диспластическиефенотипы»)диагностируют тогда, когда у пациента набор клинических признаков неукладывается ни в одну из дДСТ. Несмотря на то, что нДСТ встречаютсязначительно чаще, чем дДСТ, обычно возникают определенные трудности в ихдиагностике, связанные с многофакторностью развития, полиморфностью инечеткостью клинических симптомов, значительным количеством переходныхформ, которые трудно отличить от вариантов нормы, возрастными особенностямипоявления тех или иных симптомов ДСТ, сходством клинической картиныразличных форм нДСТ и дДСТ между собой, дороговизной и сложностьюмолекулярно-генетическихисследований,которыеобязательныдлядифференциальной диагностики любого типа ДСТ.
Однако, различные типынДСТ отличаются от дДСТ более мягким течением [11; 15]. Несмотря нараспространенность, пато- и морфогенез нДСТ изучены недостаточно.20нДСТ включает в себя марфаноидную и элерсоподобную внешность, MASSподобныйфенотип,доброкачественнуюгипермобильностьсуставов,неклассифицируемый фенотип и повышенную диспластическую стигматизацию[15]. Необходимо отметить, что среди детей наиболее частыми вариантами нДСТявляются марфаноподобный, элерсоподобный и неклассифицируемый типы [12].ВРоссийскихкардиологическогосоединительнойтщательногорекомендацияхобщества,ткани[15],клиническогокомитетапосвященныхподчеркиваетсяобследованияэкспертовРоссийскогонаследственнымнарушениямнеобходимость(включаяпроведениявыяснениесемейногоанамнеза), использования широкого спектра лабораторных и инструментальныхметодов обследования больного. К основным лабораторным показателям,отражающимсостояниесоединительнойтканиотносятсяконцентрацииследующих групп веществ, содержащихся в крови и моче: гликозаминогликаны(ГАГ),фибронектин,фибриллин,маркерысинтезаколлагенаIтипа(гидроксипролин, карбокси- и аминотерминальные пропептиды проколлагена Iтипа), маркеры деградации коллагена I типа (карбокси- и аминотерминальныетелопептиды коллагена I типа, галактозилоксилизин, поперечные «сшивки»коллагенов I, II, III и IX типов – пиридинолин и дезоксипиридинолин),регуляторыобменаколлагена(матриксныеметаллопротеиназы,тканевыеингибиторы матриксных металлопротеиназ, ТФР-β, тенасцин X, аскорбиноваякислота, микроэлементы (кальций, фосфор, магний, железо, марганец, цинк, селени др.), маркеры формирования костей и интенсивности их перестройки(остеокальцин, костная щелочная фосфатаза, уровни гормонов, регулирующихкальциевый гомеостаз (кальцитриол, паратгормон и т.д.), пентосидин игомоцистеин).
Инструментальные методы обследования включают в себя, преждевсего, эхокардиографию (выявление пролапса митрального клапана, расширениякорня аорты), ультразвуковое исследование органов брюшной полости (с цельювыявления птозов и малых аномалий развития органов), рентгенологическиеметоды исследования позвоночника, тазобедренных суставов и др.
Однако,применение высокотехнологичных инструментальных и лабораторных методов21затруднительновповседневнойврачебнойпрактике,всвязисихмалодоступностью для практикующего специалиста, а молекулярно-генетическиеисследования, без которых невозможна правильная верификация синдрома ДСТ,характеризуются сложностью и дороговизной. В связи с этим, основное значениепервичной диагностики ДСТ сводится к фенотипическому обследованиюпациентов [15].С синдромами ДСТ часто связаны малые аномалии развития (МАР),которые обнаруживаются при рождении или в раннем детстве.
К МАР относятотклоненияанатомическогостроенияоргановотнормы,имеющиенаследственный или врожденный характер, которые не связаны с особенностямидетского возраста и, как правило, не приводят к нарушению функции. Некоторыеиз них регрессируют в течение жизни, другие могут сохраняться в течение всейжизни и служить фундаментом для развития ряда заболеваний. В таблице №1перечислены МАР, значимые для диагностики ДСТ и имеющие свои коды, всоответствии с международной классификацией болезней 10-го пересмотра(МКБ-10) [66; 67].Необходимо отметить, что фенотипическая диагностика синдромов ДСТ удетей сопряжена с рядом трудностей [12]: «периоды вытягивания», их сочетание сдолихостеномегалией,выраженнаягипермобильностьсуставов(физиологическая), вариабельность фенотипа ребенка в процессе его роста и др.Кроме того, со временем возможна трансформация определенной нозологическойформы ДСТ в другие или же произойдет регрессия симптомов и фенотипприблизится к норме.
Все это требует специальных критериев диагностики ДСТ удетей, а также – динамического наблюдения за клинической картиной ДСТ. ТакТ.И Кадуриной и соавторами [12] разработаны полуколичественные методыоценки степени тяжести ДСТ у детей, основанные на присвоении тому или иномусимптому определенного количества баллов и используемые при клинической иинструментальной диагностике с кодами в соответствии с МКБ-10. Эти методыприведены в таблицах 2 и 3.22Таблица 1 - малые аномалии развития, значимые для диагностики ДСТ удетейШифр поВнешниеМКБ-10Высокое небоМягкиеВнутренниеQ38.5ушныераковиныМакродактилия1-го пальца стопыQ17.8Q74.2Открытое овальноеокноДругиемалыеаномалии сердцаНарушениеархитектоники сосудовШифр поМКБ-10Q21.4Q24.8Q27.8АтипичноеКожнаясиндактилия 2-го и 3-гоколичество (в норме 3),Q66.0пальцев стоппограничноеQ26расширение/расположениепеченочных венАномальноеСандалевиднаящель на стопеQ70.9расположениеветви/ветвейворотнойQ26.8веныПоперечнаяисчерченность стопL94.9НефроптозN29ГипотонияТелеангиоэктазииO99.1чашечно-лоханочнойN04системыГиперпигментациякожиL81.9ВарикоцелеI86.1Диагностически значимое число баллов при клинической диагностике ДСТ(таблица 2) – 12 и более баллов, при инструментальной (таблица 3) – 20 и болеебаллов при условии вовлечения в патологию 3 и более органов из разных систем.23Таблица 2 - балльная оценка внешних признаков системного вовлечениясоединительной ткани у детейВнешние признакиШифр по МКБ-10БаллыВоронковидная деформация грудной клеткиM94.43,5Килевидная деформация грудной клеткиQ67.72,5ДолихостеномегалияQ87.42,5СколиозM41.02КифозM40.02Гипермобильность суставовM35.72Q66.42АрахнодактилияQ87.41,5Другая деформация грудной клеткиQ67.81,5ПлоскостопиеQ66.51L81.92Повышенная растяжимость кожиL99.81,5Экхимозы, петехии, носовые кровотеченияD69.0По 1,5Келоидные рубцыL91.01,5Атрофические стрииL90.61,5«Натоптыши» на тыльной поверхности стопL91.91,5Видимая венозная сетьL80.01Аномалии прорезывания зубовK07.32Костно-суставныеHallux(пяточно-вальгуснаяvalgusкосолапость)Эктодермальные (кожа, зубы)Гиперпигментациякожинадостистымиотростками позвонковМышечныеДиастаз прямых мышц животаQ79.52Грыжа пупочнаяK42.92Грыжа паховая/мошоночнаяK40.92Мышечная гипотонияG98.01,524Таблица 3 - балльная оценка висцеральных признаков системногововлечения соединительной ткани у детейШифр поВисцеральные признакиМКБ-10БаллыОстеопения выраженная/умереннаяM81.02,5/2Пролапс митрального клапана (все типы)I34.12Ювенильный остеохондрозM42.02Вертебро-базилярная недостаточностьG63.42Другие малые аномалии сердцаQ24.81,5Нестабильность шейного отдела позвоночникаG55.31,5Мальформация сосудовD18.01,5H521,5K82.81,5Расширение корня аортыI71.91Нефроптоз и/или птозы других органовN28.8По 1Рефлюксная болезньR21.01Спонтанный пневмотораксJ93.01Мегаколон и/или долихосигмаK59.10,5Патология органов зренияДискинезияжелчевыводящихпутейнафонеаномалии развития желчного пузыряСуществует точка зрения [68], что практически каждый из всехвышеперечисленных(изолированным)симптомовможетсоединительнотканнымбытьдефектом,кактаксамостоятельнымирезультатомплейотропного действия мутировавшего гена (так называемый, фенотипическийконтинуум).Гистологические изменения соединительнотканных структур наиболееподробно описаны для дДСТ [14].
Так при синдроме Марфана в медии аортынаблюдается набухание, фрагментация и уменьшение количества эластическихволокон, также характерно появление полостей, выполненных базофильнойсубстанцией, состоящей из протеогликанов (кистозный некроз медии), ваортальном и митральном клапанах возникает миксоматозная дегенерация [69].25Также в артериях эластического типа у таких больных отмечаются отложениямикрокальцинатов, гиперплазия интимы, дезорганизация ЭЦМ, «осмиофильныйэластолиз» [70]. При электронно-микроскопическом исследовании хрящевойткани подвздошного гребня у трех подростков, страдающих синдромом Марфана,в хондроцитах были обнаружены расширенный эндоплазматический ретикулум,цитоплазматические вакуоли и увеличение запасов гликогена.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
