Диссертация (1097599), страница 4
Текст из файла (страница 4)
In e-book Drug-Diagnostics Co-Development in Oncology. Ed. JTJørgensen. Frontiers in Oncology. 2014, ISBN 978-2-88919-332-53. Bown J, Deeni Y, Goltsov A, Khalil H, Isaacs J, Li Y, Sampson AT, Savage A.,Zhelev N. Cancer systems biology: Integrating experimental and theoreticalsystems at cellular and tissue scales. In book Current Application of Biotechnology.Ed. M. Dundar, 357-386, Erciyes University Publishing, 2015, ISBN: 978-60585579-0-1.18Глава 1.
Компьютерное моделирование динамических свойствклеточных сигнальные системы в лекарственной онкотерапииВ настоящее время методы компьютерной системная биология развиваютсяв направлении прикладных исследований в области лекарственной онкотерапии.Методамикомпьютерногомоделированияведутсяисследованияфункционирование клеточных сигнальных систем регуляторов роста раковыхопухолей – основных мишеней лекарственных препаратов антираковой терапии.Применение системного подхода обусловлена высокой сложностью сигнальныхсистем и их регуляцией на системном уровне. Сложность исследованийсущественно возрастает при учете влияния онкомутаций, вызывающих потерючувствительности к действие лекарственных препаратов и приводящих клекарственной резистентности.
Методы системной биологии в онкологиинаправлены на исследование влияния действия лекарств, ингибирующихотдельные белки-мишени на такие системные функционирование сигнальныхсистем клетки, как пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и адаптацию клекарственно интервенции в раковых клетках.Применение методов компьютерного моделирования в онкологическихисследованиях и терапии требует создание надежных компьютерных моделейдинамики сложных сигнальных систем клетки и их регуляции.
С этой целью приразвитии системный подходов в области онкологии используется богатыйарсенал теоретических методов кинетики ферментативных реакций (Рубин,Пытьева, & Ризничеико, 1987), (Березин & Варфоломеев, 1979),(Cornish-Bowden, 2004), биофизики и молекулярной биологии клеточных процессов(Иваницкий, Кринский, & Сельков, 1978), (Волькенштейн, 1988), нелинейнойдинамики сложных систем и биоинформатики генетических регуляторных сетей.19Большие успехи достигнуты в исследовании системных и регуляторныхсвойств основных сигнальных систем в раковых клетках, которые ответственныРис.
1-1. Схема ErbB-зависимой сигнальной системы, включающей семействоErbB клеточных рецепторов (ErbB1, ErbB2, ErbB3 и ErbB4) и сигнальных путипролиферации, дифференцировки и апоптоза клетки, PI3K/PTEN/AKT иRAS/MEK/ERK (KEGG база данных (http://www.genome.jp )за рост раковой опухоли. Одним из важных сигнальных путей, проявляющихповышенную активность в раковых клетках, является сигнальная система клеткипод управлением рецепторов эпидермального факторов роста (EGFR, ErbB)(Citri & Yarden, 2006).
Активации ErbB клеточных рецепторов ведет к передачесигнала по PI3K/PTEN/AKT и RAS/MEK/ERK сигнальным путям, которыерегулируют клеточную пролиферацию, процессы дифференцировки клетки,синтез белков и апоптоз клеток. Схема ErbB-зависимой сигнального путиприведена на Рис. 1. Сигнальная система включает следующие подсистемы:семейство ErbB тирозинкиназных рецепторов; систему белков-адаптеров ипротеин-киназную PI3K/PTEN/AKT и RAS/MEK/ERK системы передачи20сигналов. Семейство тирозинкиназных рецепторов включает в себя следующиерецепторы: ErbB1 (EGFR, HER1), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3) и ErbB4 (HER4),которые обладают тирозинкиназной активностью в цитоплазматическом доменерецептора (Citri & Yarden, 2006). Рецепторы ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3)обладают следующими особенностями.Рецептор ErbB2 не имеет известных лигандов, а ErbB3 обладает слабойтирозинкиназной активностью и требует для своей активации связывания сдругими членами ErbB семейства (Citri & Yarden, 2006).
Связывание рецепторовс соответствующими лигандами вызывает гомо- и гетеродимеризациирецепторов, что приводит к активации рецепторных тирозин киназ (RTK) итранс- и авто-фосфорилирование тирозиновых остатков на цитоплазматическомдоменах рецепторов. Кинетика активации рецепторов существенно зависит отуровней экспрессии ErbB1-4 рецепторов, которые существенно отличаются дляразличных клеток. Например, повышенная экспрессия ErbB2 рецепторов враковых клетках приводит к спонтанной активации сигнальных путейпролиферации клетки в отсутствии лигандов в результате гомодимеризации иавто-фосфорилирования тирозиновых остатков ErbB2 рецепторов (Ghosh et al.,2011; Landgraf, 2007).
При нормальном уровне экспрессии ErbB2 рецепторыявляются ко-рецепторами для ErbB1,3,4 и образуют активные гетеродимеры присвязывании с лигандами. ErbB1,3,4 рецепторы связываются с лигандами,которые специфичны к определенному типу рецепторов. ErbB1 (EGFR)активируется, по крайне мере, шестью лигандами, среди которых EGF, NGFα(transforming growth factor α), HB-EGF (heparin-binding EGF-like growth factor),AREG (amphiregulin), EREG (epiregulin), и BTC (betacellulin) (Yarden &Sliwkowski, 2001). ErbB3,4 рецепторы активируются в результате связывания слигандами нейрегулина NRG1, NRG2, NRG3 и NRG4 (Holbro & Hynes, 2004)(Рис.
1-1).21Рис. 1-2. Димеризация ErbB1, ErbB2, ErbB3 и ErbB4 рецепторов,вызывающая активацию PI3K/PTEN/AKT и RAS/MEK/ERK сигнальныхпутей (А). Фосфо-сайты связывания рецепторной системы с белкамиадаптерами и сигнальными белками (Б).Ко-экспрессия различных типов рецепторов семейства ErbB и их лигандовприводит к комбинаторной сложности динамики активации ErbB рецепторнойсети.
Предполагается, что такая структура и избыточность в системеобеспечивает робастность генерации и передачи клеточных сигналов (Citri &Yarden, 2006). Модель ErbB рецепторной сети, учитывающая ее комбинаторнуюсложность, развита в работе (Samaga et al., 2009). Кинетическая модельсигнальной системы, учитывающая трансактивацию ErbB рецепторной сети иинтеграцию сигналов от различных димерных рецепторных комплексов,разработана в работе (Joslin et al., 2010).Сложная регуляция ко-экспрессии различных рецепторов в сети ErbBрецепторов и их лигандов происходит в клетках при нормальном развитиитканей.При этом независимые программы регулируют экспрессию ErbBрецепторов на различных этапах развития органов обеспечивают согласованныйрост и миграцию клеток при морфогенезе (Bublil & Yarden, 2007; Holbro & Hynes,2004). В опухолевых тканях ErbB рецепторы и их лиганды играют существеннуюроль при трансформации клеток и формировании различных фенотипов раковыхклеток (Normanno et al., 2005).22Рис.
1-3. Схема кинетической модели активации RAS/MEK/ERK сигнальногопути, учитывающей кинетику связывания рецепторов с белками-адаптерамиShc, GAP и Grb2 (Wolf, Dronov, Tobin, & Goryanin, 2007).Следующий уровень сложности ErbB рецепторной сети связан с системойбелков-адаптеров, которые связываются с фосфо-тирозиновыми остаткамирецепторов и образуют сайты связывания для белков сигнальных путей PLC,PI3K/AKT/mTOR, MAPK, и STAT (Alroy & Yarden, 1997; Schulze, Deng, & Mann,2005) (Рис.
1-1). На Рис. 1-2 показаны сайты связывания для белков-адаптеровShc и Grb2, которые связывают SOS белок и р85 регуляторную субъединицукиназы PI3K. Видно, что рецепторы могут связывать белки сигнальных системкак напрямую, так и посредством белков-адаптеров. Учет данной системы связимежду ErbB рецепторной сети и сигнальными путями передачи сигналовсущественно усложняет модели сигнальных путей.
Кинетические модели,учитывающие данные процессы, были разработаны в работах несколькихисследовательских групп (Wolf et al., 2007), (Nguyen, Matallanas, Croucher, von23Kriegsheim, & Kholodenko, 2013), (W. W. Chen et al., 2009). На Рис. 1-3 приведенасхема кинетической модели активации RAS/MEK/ERK сигнального пути,учитывающая кинетику связывания рецепторов с белками-адаптерами Shc, GAPи Grb2 (Wolf et al., 2007).Рис. 1-4. Схема модели MAP киназного сигнального пути (А). Различные pERKсигналы, в сигнальной системе: переходный сигнал (А); постоянный сигнал (Б);затухающие осцилляции (Г) и осцилляторный сигнал (Д).Зависимостьвыходного сигнала сигнальной системы от входного сигнала (Е).Следующий уровень сложности ErbB сигнальной системы связан с путямипередачи и распространения рецепторных сигналов в клетку и клеточное ядро,которые включают PI3K/AKT/mTOR/S6K1, и MAP киназный (RAS/MEK/ERK)сигнальные пути (Рис.
1-1), состоящие из каскадов реакций фосфорилированияи десфосфорилирования протеин-киназ. Выходными сигналами этих сигнальныхсетей являются фосфорилированные формы киназ AKT, mTOR1, S6K1 и ERK,которые либо активируют факторы транскрипции, регулирующие экспрессиюбелков пролиферации, либо передают сигнал в другие сигнальные пути ирегуляторные сети (апоптоза, трансляции белков и т.д.). Моделированию этих24сигнальных путей посвящено большое количество работ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
