Диссертация (1097599), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Врезультате работы были предложены биомаркеры эффективности ряда ЛП,которые были проверены в экспериментах и клинических испытаниях.Положения, выносимые на защиту:1. Компьютерная модель сигнальных систем клетки для исследования влиянияонкомутаций на эффективность лекарственных препаратов и изучениямолекулярных механизмов возникновения резистентности к антираковымлекарственным препаратам, ингибирующим ERK и PI3K сигнальные путидля различных линий раковых клеток.2.
Методы компьютерного моделирования для исследования чувствительностии резистентности клеточных сигнальных путей на действия ингибиторовErbB рецепторов при моно- и комбинированной терапии при следующихмутациях онкогенов и генов-онкосупрессоров в сигнальных путях: GrbB2(HER2), PTEN, PIK3CA, AKT.3. Метод определения биомаркеров эффективности лекарственных препаратов,ингибиторов клеточных рецепторов в опухолевых клетках.. Показано, чтомутация гена-онкосупрессора PTEN является биомаркером к действию ErbBрецепторов.
Установлено, что баланс активностей киназы PI3K и фосфатазыPTEN обеспечивает чувствительность PI3K сигнального пути к рецепторным13сигналам и действию ингибиторов ErbB2,3 рецепторов.4. Концепция компенсаторной регуляции сигнальных путей в раковых клеткахпри действии ингибиторов клеточных рецепторов. Методами численногомоделирования показано, что компенсаторные мутации в сигнальных сетяхобеспечивают робастность сигналов клеточной пролиферации при действиилекарственных препаратов и приводят к потере чувствительности клекарственной онкотерапии.5.
Методы анализа обратных связей и генетической регуляции в сигнальныхсистемах на основе анализа осцилляторных режимов, возникающих всистемах. Влияние лекарственных препаратов на систему обратных связей иосцилляции в сигнальных системах раковых клеток.6. Методов разработки эффективной комбинационной терапии с учетомизменением экспрессии генов при длительном действии лекарственныхпрепаратов, вызывающих активацию адаптационных механизмов клетки.7.
Совместная кинетическая модель PI3K сигнальных систем и NRF2зависимой регуляции антиокислительной системы клетки, на основе анализакоторой установлено, что действии ингибиторов ErbB2 рецепторовсопровождается окислительным стрессом в раковых клетках.Личный вклад автора. Представленные в диссертации результатытеоретических исследований выполнены лично автором в рамках совместныхпроектов в коллаборации с экспериментальными группами Эдинбургского,Астон, Сент-Эндрюс и Абертей Университетов Великобритании.
Разработанныеавтором компьютерные модели клеточных сигнальных систем полностьюоригинальны. Автор также внес существенный вклад в планированиепроведенных экспериментов по параметризации разработанных моделей ипроверке теоретических предсказаний. Экспериментальные работы быливыполненыколлабораторамипроектавЦентреИсследованияРака14Эдинбургского университета, в Астон, Сент-Эндрюс и Абертей Университетах.Статистический и бионформационный анализы полученных экспериментальныхданных были выполнены также лично автором.Апробация результатов. Результаты работы докладывались на научныхсеминарах Центра Системной Биологии Эдинбурского университета и Абертейуниверситета, г.
Данди, Великобритания, а также были представлены на 17международных конференциях.ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 22 статьи в рецензируемых научныхизданиях, из которых 18 входят в библиографические базы Scopus (15) и Web ofScience (3), а также 3 главы в коллективных монографиях.Публикации автора в рецензируемых научных изданиях, индексируемых вбазах данных Web of Science и Scopus, опубликованные по теме диссертации1. Goltsov A, Tashkandi G, Langdon SP, Harrison DJ, Bown JL.
Kinetic modellingof in vitro data of PI3K, mTOR1, PTEN enzymes and on-target inhibitorsRapamycin, BEZ235, and LY294002. European Journal of PharmaceuticalSciences, 97 (2017) 170–181.2. Bown, J.L., Shovman, M., Robertson, P., Boiko, A., Goltsov, A., Mullen, P.,Harrison, D.J., A signaling visualization toolkit to support rational design ofcombination therapies and biomarker discovery: SiViT.
Oncotarget. 2017;8:29657-29667. doi: 10.18632/oncotarget.87473. Semyachkina-Glushkovskaya O.V., Sokolovski S.G., Goltsov A., Gekaluyk A.S.,Saranceva E.I., Bragina O.A., Tuchin V.V., Rafailov E.U. Laser-inducedgeneration of singlet oxygen and its role in the cerebrovascular physiology.15Progress in Quantum Electronics, 2017, 25 May,doi.org/10.1016/j.pquantelec.2017.05.0014. Goltsov A., Anisimova A.V., Zakharkina M., Krupatkin A.I., Sidorov V.V.,Sokolovski S.G., Rafailov E.U. Bifurcation in blood oscillatory rhythms forpatients with ischemic stroke: a small scale clinical trial using laser Dopplerflowmetry and computational modelling of vasomotion.
Frontiers in Physiology,23 March 2017 doi.org/10.3389/fphys.2017.00160.5. Khalil, H.S., Langdon, S.P., Goltsov, A., Soininen, T., Harrison, D.J., Bown, J.,Deeni, Y.Y., A novel mechanism of action of HER2 targeted immunotherapy isexplained by inhibition of NRF2 function in ovarian cancer cells. Oncotarget 2016.2016 Nov 15;7(46):75874-75901.
doi: 10.18632/oncotarget.12425.6. Khalil HS, Goltsov A, Langdon SP, Harrison DJ, Bown J, Deeni Y. Quantitativeanalysis of NRF2 pathway reveals key elements of the regulatory circuitsunderlying antioxidant response and proliferation of ovarian cancer cells. JBiotechnology, 11, 2014; DOI: 10.1016/j.jbiotec.2014.09.0277. Goltsov, A, Langdon SP, Goltsov G, Harrison DJ, Bown J.
Customizing thetherapeutic response of signaling networks to promote antitumor responses by drugcombinations. Front. Oncol. 2014, 4, 13.8. Sokolovski S, Zolotovskaya S, Goltsov A, Pourreyron C, South A, Rafailov E.Infrared laser pulse triggers increased singlet oxygen production in tumour cells.Scientific Reports, 2013, 3:3484.9. Sokolovski SG, Goltsov A, Rafailov EU. Modelling the hypersensitivity of cancercells to infra-red laser pulse: breaking ROS defence machinery.
Proc. SPIE 8568,Optical Methods for Tumor Treatment and Detection: Mechanisms and Techniquesin Photodynamic Therapy XXII, 85680E, 2013, doi:10.1117/12.2001715.10. Hu H, Goltsov A, Bown J, Sims AH, Langdon SP, Harrison DJ, Faratian D.Feedforward and feedback regulation of the MAPK and PI3K oscillatory circuit inbreast cancer. Cellular Signalling. 2013 Jan;25(1):26-32.1611. Goltsov A, Faratian D, Langdon SP, Harrison DJ, Bown J. Features of the reversiblesensitivity-resistance transition in ERK/PI3K/PTEN/AKT signalling network atHER2 inhibition.
Cellular Signalling. 2012 Feb;24(2):493-504.12. Lebedeva G, Sorokin A, Faratian D, Mullen P, Goltsov A, Langdon SP, HarrisonDJ, Goryanin I. Model-based global sensitivity analysis as applied to identificationof anti-cancer drug targets and biomarkers of drug resistance in the ErbB2/3network. Eur J Pharm Sci. 2012, Jul 16;46(4):244-58.13. Bown J, Andrews PS, Deeni Y, Goltsov A, Idowu M, Polack FAC, Sampson AT,Shovman M, Stepney S. Engineering simulations for cancer systems biology. CurrDrug Targets. 2012 Nov;13(12):1560-74.14. Tummala H, Goltsov A, Khalil HS, Sproul A, Scott F, Mitev V, Zhelev N.Advocating the need of prediction models for individualized prognosis andtreatment in B-CLL disease patients.
BioDiscovery 2012, Dec 6: 3.15. Goltsov A, Faratian D, Langdon SP, Bown J, Goryanin I, Harrison DJ.Compensatory effects in the PI3K/PTEN/AKT signaling network followingreceptor tyrosine kinase inhibition. Cellular Signalling. 2011, 23, 407-416.16. Goltsov A, Lebedeva G, Humphery-Smith I, Goltsov G, Demin O, Goryanin I.
InSilico Screening of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Their CombinedAction on Prostaglandin H Synthase-1. Pharmaceuticals 2010, 3, 2059-2081.17. Faratian D, Goltsov A, Lebedeva G, Moodie S, Mullen P, Kay C, Um IH, LangdonS, Goryanin I, and Harrison DJ. Systems biology reveals new strategies forpersonalising cancer medicine and confirms PTENs role in resistance totrastuzumab, Cancer Research 2009, 69, 6713.18.
Goltsov A, Maryashkin A, Swat M, Kosinsky Y, Humphery-Smith I, Demin O,Goryanin I, Lebedeva G. Kinetic modelling of NSAID action on COX-1: Focus onin vitro/in vivo aspects and drug combinations. European Journal ofPharmaceutical Sciences, 36, 2009, 122-136.17Публикацииавтораврецензируемыхнаучныхизданиях,индексируемых в базах данных PubMed и Science Citation Index,опубликованные по теме диссертации19. Adams R, Clark A, Yamaguchi A, Hanlon N, Tsorman N, Ali S, Lebedeva G,Goltsov A, Sorokin A, Akman OE, Troein C, Millar AJ, Goryanin I, Gilmore S.SBSI: An extensible distributed software infrastructure for parameter estimation insystems biology.
Bioinformatics. 2013 Mar 1;29(5):664-5.20. Goltsov A., Deeni Y., Khalil H.S., Soininen T., Kyriakidis S., Hu H., SimonLangdon P., Harrison D.J. and Bown J. Systems Analysis of Drug-InducedReceptor Tyrosine Kinase Reprogramming Following Targeted Mono- andCombinationAnti-CancerTherapy.Cells2014,3(2),563-591;doi:10.3390/cells3020563.Главы в коллективных монографиях1. Goltsov A, Deeni Y, Khalil H, Idowu M, Kyriakidis S, Goltsov G, Langdon SP,Harrison DJ, Bown J.
Role of Post-translational Regulation of PTEN Activity inCancer Cell Addiction to Heterozygous PTEN Mutations. In book PTEN: Structure,Mechanisms-of-Action, Role in Cell Signaling and Regulation. Editors: Ke Xu.Nova Science Publishers, 2013 (pp. 173-210)2. Goltsov, A, Langdon SP, Goltsov G, Harrison DJ, Bown J. Customizing thetherapeutic response of signaling networks to promote antitumor responses by drugcombinations.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
