Диссертация (1097599)
Текст из файла
На правах рукописиГольцов Алексей НиколаевичКомпьютерные методы системной биологии вперсонализированной лекарственной онкотерапииСпециальность 03.01.02 – «Биофизика», 03.01.08 – «Биоинженерия»диссертация на соискание ученой степенидоктора физико-математических наукМосква 20171СодержаниеВВЕДЕНИЕ ......................................................................................................................................... 4ГЛАВА 1.
КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ДИНАМИЧЕСКИХ СВОЙСТВКЛЕТОЧНЫХ СИГНАЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ В ЛЕКАРСТВЕННОЙ ОНКОТЕРАПИИ ..18ГЛАВА 2. ВЛИЯНИЯ ОНКОМУТАЦИЙ НА ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ,ИНГИБИРУЮЩИХ СИГНАЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК ..................292.1.Разработка модели действия лекарственных препаратов на сигнальных пути пролиферациираковых клеток ............................................................................................................................................
302.2.Комбинационная активация системы клеточных рецепторов эпидермального фактора ростаErbB…………….. ............................................................................................................................................... 362.3.Моделирование функционирования сигнальных белков и действия ингибиторов .......... 442.4.Действие ингибиторов рецепторов эпидермального фактора роста на активацию PI3K/PTEN/AKTсигнальной системы в опухолевых клетках ...............................................................................................
662.5.Исследованию механизмов резистентности PI3K/PTEN/AKT сигнальной системы к действиюингибитора клеточных рецепторов ............................................................................................................ 702.6.Анализ экспериментальных и клинических данных по проверке механизмов резистентности кингибиторам клеточных рецепторов ..........................................................................................................
72ГЛАВА 3. МЕТОДЫ КОМБИНИРОВАННОЙ ОНКОТЕРАПИИ ПО ПОДАВЛЕНИЮЛЕКАРСТВЕННОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ.................................................................................773.1.Определение управляющего параметра PI3K/PTEN/AKT сигнальной системы .................. 783.2.Метод декомпозиции сигнальных систем и анализ выходных характеристик сигнальнойсистемы………. ............................................................................................................................................... 8023.3.Методы анализа чувствительности сигнальных систем кпараметрам сигнальных белков идействию ингибиторов ................................................................................................................................
823.4.Анализ выходных характеристик системы клеточных рецепторов .................................... 843.5.Влияние онкомутаций на выходные характеристики протеин-киназной сигнальной системы 913.6.Моделирование действия комбинационной терапии, направленной на подавлениерезистентности в сигнальных системах клетки .......................................................................................... 963.7.Влияние онкомутаций на чувствительность сигнальных систем клетки к действиюлекарственных препаратов .......................................................................................................................
104ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ГЕНЕТИЧЕСКУЮРЕГУЛЯЦИЮ В СИГНАЛЬНЫХ СИСТЕМАХ РАКОВЫХ КЛЕТОК ............................. 1104.1.Биоинформационный анализ экспериментальных данных по экспрессии генов при активациисигнальных путей клетки ........................................................................................................................... 1124.2.Модель генетической регуляции сигнальных систем ........................................................ 1184.3.Моделирование осцилляторных режимов как метод исследования обратных связей всигнальных системах ................................................................................................................................. 120ГЛАВА 5.
МЕХАНИЗМЫ РЕПРОГРАММИРОВАНИЯ СИГНАЛЬНЫХ ПУТЕЙ ПРИДЕЙСТВИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ИХ КОМБИНАЦИЙ ..................... 1255.1.Биоинформационный анализ экспрессии генов при действии лекарственныхпрепаратов…………… .................................................................................................................................... 1275.2.Репрограммирование сигнальных сетей при действии лекарственных препаратов и ихкомбинаций……. ......................................................................................................................................... 133ГЛАВА 6. БИОМАРКЕРЫ ДЕЙСТВИЯ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИН-КИНАЗ ПРИОНКОМУТАЦИЯХ В PI3K СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЕ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК ....
139ГЛАВА 7. ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НА РЕГУЛЯЦИЮАНТИОКИСЛИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ В РАКОВЫХ КЛЕТКАХ.................................... 1473ЗАКЛЮЧЕНИЕ .............................................................................................................................
154ПРИЛОЖЕНИЕ 1. ХАРАКТЕРИСТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ........... 157ПРИЛОЖЕНИЕ 2. БИОИНФОРМАЦИОННЫЙ АНАЛИЗ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ... 163ПРИЛОЖЕНИЕ 3. МОДЕЛЬ NRF2 СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ .................................... 170СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ ...................................................................... 1754ВведениеВ последние два десятилетия в онкологии, наряду с радио- ихимиотерапией, успешно развивается лекарственная онкотерапия (ЛОТ),нацеленная на ингибирование основных сигнальных путей опухолевых клеток.Начиная с 1998 г., когда был введен в клиническую практику первыйэффективный лекарственный препарат для лечения рака молочной железы,Герцептин (трастузумаб), разработаны и успешно применено большоеколичество лекарственных препаратов (ЛП) по ингибированию роста иметастазирования раковых опухолей в различных тканях и органах.
Успехи вэтой области онкотерапии главным образом достигнуты за счет разработкивысокоизбирательных препаратов, ингибирующих основные сигнальные пути иклеточные рецепторы, участвующие в передаче сигналов и управлениипролиферацией и апоптозом раковых клеток. Терапия моноклональнымиантителами (трастузумаб, пертузумаб и др.) и химическими препаратами(лапатиниб, гефитиниб и др.), ингибирующими семейство рецепторовэпидермального фактора роста (EGFR) и их тиразин-киназы, подавляютактивацию сигналов пролиферации и вызывают апоптоз раковых клеток.
Другойкласс, разрабатываемых и применяющихся в клинике лекарственных препаратов,нацелен на ингибирование протеин-киназ, участвующих в сигнальных путяхпролиферацииклеткииклеточногоцикла(ингибиторы циклин-зависимых киназ). В настоящее время ЛОТ применяется как самостоятельнаятерапия, так и в комбинации с радио- и химиотерапией для повышенияэффективности лечения и уменьшения побочных эффектов.Широкое применение лекарственной онкотерапии в клинической практикевыявило высокую эффективность препаратов для групп пациентов сопределенным набором онкомутаций и отсутствие терапевтического действиядля других групп. Это избирательное действие лекарственной онкотерапиипривело к развитию персонализированной терапия в онкологии (personalised5therapy), когда выбор эффективной ЛОТ тесно связан с генетическим статусомклеток опухоли пациента. Так Герцептин проявляет высокую эффективностьтолько для пациентов с амплификацией гена ErbB2 (HER2), кодирующего одиниз рецепторов семейства EGFR, ErbB2.
В настоящее время для стратификациипациентов и выбора эффективной лекарственной онкотерапии для выделенныхгрупп пациентов используются наборы молекулярных биомаркеров, которыеопределяют эффективность данного ЛП в зависимости от набора онкомутацийдля данной группы пациентов.Более того, в настоящее время персонализированная терапия определяет весьпроцесс разработки и применения лекарств в онкологии и включает в себя такжеразработкуметодовдиагностики:новыелекарственныепрепаратыразрабатываются непосредственно для подавления роста раковых клеток сопределеннымигенетическимиотклонениями,которыехарактеризуютсянабором биомаркерами.
Одновременно с созданием новых ЛП ведетсяразработка молекулярных биомаркеров, определяющих эффективность данногопрепарата при терапии определенной группы пациентов. Это направление вперсонализированной онкотерапиии получило название «совместной разработкипрепарата и диагностики» (companion development and diagnostics).Одной из главных проблем в персонализированной лекарственнойонкотерапии является разработка надежных биомаркеров, определяющихэффективность того или иного ЛП для отобранной группы пациентов. Основнойтрудностью на этом пути является de novo и приобретенная резистентность кЛОТ, когда ЛП не проявляет терапевтического эффекта для данного типаопухоли в начале лечения (de novo резистентность) или теряет свою начальнуюэффективность после 2-3 месяцев успешного подавления роста опухоли(приобретенная резистентность). В настоящее время молекулярные механизмыde novo и приобретенной резистентности для многих антираковых препаратов доконца не выяснены и являются предметом интенсивных экспериментальных и6клиническихисследований.непосредственноУспешныерезультатыэтихисследованийстановятся основанием для разработкимолекулярныхбиомаркеров, определяющих эффективность того или иного препарата и выбораоптимальной лекарственной терапию для конкретной группы пациентов сопределнным генотипом и фенотипом опухоли в персонализированной терапии.Анализбольшогообъемаполученныхнасегодняшнийденьэкспериментальных и клинических данных по геномному, протеомному иметаболомному скринингу раковых клеток и тканей показал, что главныепроблемы успешного развития лекарственной онкотерапия связаны с высокойсложностью клеточных сигнальных путей, которые являются основнымимишенями ЛОТ.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
