Автореферат (1097598)
Текст из файла
На правах рукописиГольцов Алексей НиколаевичКомпьютерные методы системной биологии вперсонализированной лекарственной онкотерапииСпециальность 03.01.02 – «Биофизика», 03.01.08 – «Биоинженерия»АВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степенидоктора физико-математических наукМосква 2017Работа выполнена в Абертей Университете, г.
Данди, Великобритания.Научный консультант:Каданцев Василий Николаевич,доктор физико-математических наук, профессор, МосковскийТехнический Университет (МИРЭА)Официальные оппоненты:Савин Александр Васильевич,доктор физико-математических наук,ведущий научный сотрудник,Институт химической физикиим. Н.Н. Семенова РАН, Москва.Ревин Виктор Васильевич,доктор биологических наук,профессор, заведующий Кафедрой биохимии, биотехнологиии биоинженерии,Национальный исследовательский Мордовскийгосударственный университет имени Н. П.
Огарева.Пантелеев Михаил Александрович,доктор физико-математических наук,профессор, заведующий лабораториеймолекулярных механизмов гемостаза,Центр теоретических проблем физикохимической фармакологииРоссийской академии наук, МоскваЗащита диссертации состоится 19.10___________ 2017 г. в 15.30 часов на заседаниидиссертационного совета МГУ.01.04 в Федеральном государственном бюджетномобразовательном учреждении высшего образования Московском государственномуниверситете имени М.В. Ломоносова, физический факультет.С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Московскогогосударственного университета имени М.В.
Ломоносова.Автореферат разослан «__» _________ 2017 г.Ученый секретарь диссертационного совета МГУ.01.04,кандидат технических наукА.Э. Сидорова1Общая характеристика работыРабота посвящена разработке компьютерных методов моделирования действиялекарственных препаратов на клеточные сигнальные пути пролиферации опухолевых клетоки их применению в развитии эффективных стратегий и биомаркеров в лекарственнойперсонализированной онкотерапии для преодоления лекарственной резистентности прионкомутациях в раковых клетках.Актуальность исследования.
В последние два десятилетия в онкологии, наряду срадио- и химиотерапией, успешно развивается лекарственная онкотерапия (ЛОТ), нацеленнаяна ингибирование основных сигнальных путей опухолевых клеток. Начиная с 1998 г., когдабыл введен в клиническую практику первый эффективный лекарственный препарат длялечения рака молочной железы, Герцептин (трастузумаб), разработано и успешно примененобольшое количество лекарственных препаратов (ЛП) по ингибированию роста иметастазирования раковых опухолей в различных тканях и органах. Успехи в этой областионкотерапии главным образом достигнуты за счет разработки высокоизбирательныхпрепаратов, ингибирующих основные сигнальные пути и клеточные рецепторы, участвующиев передаче сигналов и управлении пролиферацией и апоптозом раковых клеток. Терапиямоноклональными антителами (трастузумаб, пертузумаб и др.) и химическими препаратами(лапатиниб, гефитиниб и др.), ингибирующими семейство рецепторов эпидермальногофактора роста (ErbB) и их тиразин-киназы, подавляют активацию сигналов пролиферации ивызывают апоптоз раковых клеток.
Другой класс, разрабатываемых и применяющихся вклинике лекарственных препаратов, нацелен на ингибирование протеин-киназ, участвующихв сигнальных путях пролиферации клетки и клеточного цикла (ингибиторы циклинзависимых киназ). В настоящее время ЛОТ применяется как самостоятельная терапия, так и вкомбинации с радио- и химиотерапией для повышения эффективности лечения и уменьшенияпобочных эффектов.Широкое применение лекарственной онкотерапии в клинической практике выявиловысокую эффективность препаратов для групп пациентов с определенным наборомонкомутаций и отсутствие терапевтического действия для других групп.
Это избирательноедействие лекарственной онкотерапии привело к развитию персонализированной терапия вонкологии, когда выбор эффективной ЛОТ тесно связан с генетическим статусом клетокопухоли пациента. Так Герцептин проявляет высокую эффективность только для пациентов самплификацией гена ErbB2 (HER2), кодирующего рецепторы ErbB2.
В настоящее время длястратификации пациентов и выбора эффективной лекарственной онкотерапии для выделенныхгрупп пациентов используются наборы молекулярных биомаркеров, которые определяютэффективность данного ЛП в зависимости от набора онкомутаций для данной группыпациентов.Одной из главных проблем в персонализированной лекарственной онкотерапииявляется разработка надежных биомаркеров, определяющих эффективность того или иногоЛП для отобранной группы пациентов. Основной трудностью на этом пути является de novo иприобретенная резистентность к ЛОТ, когда лекарственные препараты не проявляюттерапевтического эффекта для данного типа опухоли в начале лечения (de novo резистентность)2или теряет свою начальную эффективность после 2-3 месяцев успешного подавления ростаопухоли (приобретенная резистентность).
В настоящее время молекулярные механизмы denovo и приобретенной резистентности для многих антираковых препаратов до конца невыяснены и являются предметом интенсивных экспериментальных и клиническихисследований. Успешные результаты этих исследований непосредственно становятсяоснованием для разработки молекулярных биомаркеров, определяющих эффективность тогоили иного препарата и выбора оптимальной лекарственной терапию для конкретной группыпациентов с определенным генотипом и фенотипом опухоли в персонализированной терапии.Анализ большого объема полученных на сегодняшний день экспериментальных иклинических данных по геномному, протеомному и метаболомному скринингу раковыхклеток и тканей показал, что главные проблемы успешного развития лекарственнойонкотерапии связаны с высокой сложностью клеточных сигнальных путей, которые являютсяосновными мишенями ЛОТ.
Сегодня стало понятно, что для решения многих проблем ЛОТтребуется развитие и применение интегрального подхода системной биологии к выяснениюмолекулярных механизмов функционирования сигнальных путей, управляющих ростомопухолевых тканей. Среди компьютерных методов, разрабатываемых для системного анализабольшого объема экспериментальных и клинических данных, в настоящее время интенсивноразвиваются методы компьютерного моделирования сложных сигнальных сетей клетки, какдополнительногоинструментадляповышенияэффективностисовместныхэкспериментальных и клинических исследований новых стратегий ЛОТ.
Преимуществаиспользования методов компьютерной системной биологии в ЛОТ заключаются в разработкемоделей сигнальных путей клетки на основе интеграции биофизических методовферментативной кинетики (Рубин, Пытьева, Ризничеико, 1987; Березин, Варфоломеев, 1979),биофизики и молекулярной биологии клеточных процессов (Иваницкий, Кринский, Сельков,1978; Волькенштейн, 1988), методов нелинейной динамики сложных систем, методовсинергетики молекулярных систем (Хакен, 1980; Lupichev, Savin, Kadantsev, 2015) ибиоинформационных методов анализа генетической регуляции в раковых клетках.Сегодня в области компьютерной системной биологии ведутся разработкикомпьютерных моделей сложных сигнальных сетей и проводятся исследования механизмових регуляции.
В результате исследований выявлены основные регуляторные механизмысигнальных сетей, реализующиеся за счет обратных связей в системе, выделены структурныемодули усиления и стабилизации рецепторных сигналов в сигнальных сетях, определенылогические элементы интеграции и дискриминации параллельных и последовательныхсигналов, обнаружены элементы переключения сигнальных, генетических и метаболическихклеточных путей в зависимости от внешних условий. Во многих университетских центрах посистемной биологии и фармакологических компаниях (GSK, Roche, Genentech и др.)полученные результаты по функционированию и регуляции сигнальных сетей клеткинепосредственно используются для поиска и анализа новых белков-мишеней для ЛОТ ианализа эффективности новых ЛП.К настоящему времени в области компьютерной системной биологии разработанымодели основных сигнальных путей клетки для исследования различных режимов ихфункционирования в норме, когда ингибирование отдельных рецепторов и сигнальных белков3при действии ЛП, как правило, приводит к эффективному подавлению выходного сигналаполной системы.
Применение разработанных моделей к исследованию ответов сигнальныхсистем на действия ЛП в раковых клетках, в общем случае, не дает надежных результатов. Этосвязано с существенными изменениями функционирования многих сигнальных путей вопухолевых клетках, происходящими в результате онкомутаций и адаптации клетки к ЛОТ,что ведет к развитию лекарственной резистентности. В связи с этим актуальным являетсязадача разработки методов моделирования функционирования сигнальных систем как в норме,так и патологии, при их модификациях в результате основных онкомутаций в опухолевыхклетках.
Применение результатов исследований изменений режимов функционированиясигнальных систем при онкомутациях позволит повысить эффективность разработки новыхстратегий лекарственной онкотерапии, направленных на преодоления лекарственнойрезистентности.Цель и задачи исследованияЦелью настоящей работы является разработка компьютерных методов моделированияингибирующего действия новых лекарственных препаратов на клеточные сигнальные путиопухолевых клеток при онкомутациях и применение развитых методов в совместныхэкспериментальных и клинических исследованиях, направленных на создание новыхстратегий в лекарственной персонализированной онкотерапии и преодоление лекарственнойрезистентности при различных онкомутациях в раковых клетках.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
