Отзыв официального оппонента 3 (1097594)

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

отзыв официального оппонента доктора физико-математических наук Пантелеева Михаила Александровича на диссертационную работу Гольцова Алексея Николаевича "Компьютерные методы системной биологии в персонализированной лекарственной онкотерапии", представленную к защите на соискание ученой степени доктора физико-математических наук по специальностям 03.01.02— биофизика, 03.01.08 — биоинженерия Диссертационная работа А.Н. Гольцова направлена на разработку компьютерных методов моделирования ингибирующего действия новых лекарственных препаратов на клеточные сигнальные пути опухолевых клеток при онкомутациях и применение развитых методов в совместных экспериментальных и клинических исследованиях, направленных на создание новых стратегий в лекарственной персонализированной онкотерапии и преодоление лекарственной резистентности при различных онкомутациях в раковых клетках.

Эта область в настоящее время является одним из крайне актуальных разделов на стыке биофизики и биоинженерии. Онкологические заболевания остаются одной из ведущих причин смертности в современном мире, и традиционные методы разработки лекарств плохо справляются с усовершенствованием методов их лечения. В этой области более, чем в какой-либо другой, требуется персонализированный подход и разработка точечных воздействий на отдельные молекулы, основанные на глубоком понимании устройства и функционирования конкретных сигнальных путей. Только методы компьютерного моделирования, опирающиеся на принципы системной биологии, представляются в настоящее время подходящим инструментом для получения такого понимания.

В связи с этим, высочайшая актуальность диссертационной работы А.Н. Гольцова не вызывает сомнений. С точки зрения полученных результатов, работа А.Н. Гольцова включает несколько крупных научных достижений, формирующих цельный и монументальный труд. Во-первых, в ней разработаны и исследованы математические модели ряда важных сигнальных путей (РАБЯАЫМЕК/ЕКК, Р~ЗК/РТЕМ!АКТйпТОКБбК1, МРЕ2) в связке с генетической регуляцией и регуляцией антиокислительной системы клетки. Во-вторых, разработан спектр методов анализа регуляторных систем и действия противоопухолевых лекарственных препаратов. В- третьих, этот набор инструментов успешно применен для решения практических задач: выявления терапевтических мишеней, понимания природы резистентности опухолевых клеток, способов преодоления этой резистентности с помощью комбинированной терапии, оценке состояния пациента и эффективности терапии по биомаркерам.

Экспериментальная валидация и практическое применение чаще всего были сфокусированы на клеточных линиях рака яичника, но значимость результатов работы выходит за пределы этого конкретного заболевания. С технической точки зрения, каждый из этапов и элементов исследования выполнен на высоком научном уровне. Так, математические модели, описывающие кинетику ферментативных реакций сигнальных путей, валидированы на каждом этапе разработки, вплоть до сравнения описания работы каждого из ферментов с экспериментами на очищенных белках. Построенные модели анализируются с использованием самых современных подходов системной биологии, включая модульный анализ и исследование параметров чувствительности. К числу важных достоинств работы следует отнести то, что она сочетает высокий физико-математический уровень с погруженностью в практику на каждом этапе: постановка задач непосредственно связана с клиническими потребностями, и почти все результаты проверяются в экспериментах.

Работа представлена на 188 страницах печатного текста. Она начинается с введения, которое содержит описание проблемы, а также цель и задачи работы. Далее следуют семь глав, из которых первая посвящена описанию современного состояния дел в моделировании сигнальных путей для целей онкотерапии, а последующие шесть содержат результаты отдельных частей работы: исследование влияния онкомутаций на действие лекарственных препаратов, ингибирующих сигнальные системы опух олевых клеток; разработку методов комбинированной онкотерапии по подавлению лекарственной резистентности; исследование влияния лекарственных препаратов на генетическую регуляцию в сигнальных системах раковых клеток; анализ механизмов репрограммирования сигнальных путей при действии лекарственных препаратов и их комбинаций; поиск биомаркеров действия ингибиторов протеин-киназ при онкомутациях в сигнальной системе опухолевых клеток,' влияние лекарственных препаратов на регуляцию антиокислительной системы в раковых клетках.

Результаты завершаются заключением, тремя приложениями и списком использованной литературы. Результаты диссертационной работы опубликованы в виде более чем двадцати статей в ведущих рецензируемых профессиональньгх журналах (Еогореап 3оигпа! оГ Рпаггпасеибса! Бс~епсез, Опсо~агоес, ГгопИегз ~п Рамо!оду, Л В~о1есЬпо!оду, Бс~епИ~с Керогаз, Се! Оаг 5~упа!1~пу, Сапсег Ре~еагсп) и трех глав в монографиях. Содержание статей полностью отражает содержимое диссертации. Несмотря на высокий научный уровень, в работе можно отметить несколько недостатков. 1. Общая структура диссертации не включает подробного обзора литературы и выделенного обсуждения результатов.

Цель работы формулируется во введении без обсуждения конкретной постановки задачи, затем первая глава, объемом всего десять страниц, описывает современное состояние дел в области применения системной биологии к задачам онкотерапии, и на этом отдельный обзор литературы заканчивается. В последующих главах присутствуют элементы обзора и обсуждения, но в целом результаты не обсуждаются достаточным образом в контексте мировой литературы. В особенности этого не хватает в методической части: разработка математических и компьютерных методов является важной частью работы, но при этом недостатки существующих методов не описаны, а их преодоление в данной работе и преимущества развитых в ней методов не обсуждены. Выводы и положения, выносимые на защиту, не говорят, в чем сущность разработанных методов.

2. Ряд важных деталей, составляющих суть работы, не приведен в самом тексте диссертации: так, уравнения для кинетической модели сигнальных путей КАЯ/МЕК/ЕВК и Р13 К/РТЕХАКТ/ШТОК не показаны, дана только ссылка на статью [171 из списка опубликованной литературы. 3. Работа содержит довольно много англицизмов " Р13К сигнальный путь", "Р ~ 3 Ка изоформа", "1п й1го эксперименты", "работы были выполнены в Астон, Сент-Эндрюс и Абертей Университетах". 4. Из замечаний по содержательной части следует отметить недостаточное внимание, уделенное клеточной и ферментативной специфичности моделей и результатов.

Сигнальные пути, которые исследуются в работе, существуют практически во всех клетках организма, но могут работать совершенно по-разному: каждый фермент может быть в виде нескольких изоформ, которые будут активироваться разными способами и иметь разную субстратную специфичность. В отдельных местах работы можно заметить, что модель принимает во внимание изоформы (например, для Р~ЗК в основном моделируется изоформа Р ~ 3 Ка, хотя часть данных взяты из экспериментов с изоформой Р~ЗКу), однако в целом не обсуждается какие именно изоформы присутствуют в моделируемых клетках, и чем мотивировался выбор в модели. 5.

Чисто физический аспект моделируемого объекта (размеры клетки, количество молекул ферментов и прочих компонентов, их параметры диффузии, наличие компартментов, взаимодействие молекул на мембранах и в растворе) и его влияние на дизайн моделей (допустимость использования обыкновенных дифференциальных уравнений) не обсуждаются. б. Зависимость кинетики исследуемых ферментов от вторичных внутриклеточных мес сенджерон не учитывается, и участие этих мессенжеров в сигнализации в раковых клетках никак не обсуждается. Указанные замечания не несут принципиального характера и не снижают общей высокой оценки уровня диссертационной работы.

Тема работы крайне актуальна. Новизна, фундаментальная и практическая значимость полученных результатов не вызывают сомнений. Работа выполнена на высоком научном уровне. Полученные результаты достоверны и оригинальны, сделанные на их основе выводы серьезно обоснованы. Результаты работы опубликованы в ведущих международных научных журналах, широко апробированы на российских и международных конференциях.

Автореферат полностью отражает содержимое диссертации. Диссертационная работа А.Н. Гольцова "Компьютерные методы системной биологии в персонализированной лекарственной онкотерапии" удовлетворяет всем критериям, установленным в .

Характеристики

Тип файла PDF

PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.

Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.

Список файлов диссертации