Отзыв официального оппонента 2 (1097593)

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

ОТЗЫВ ОФИЦИАЛЬНОГО ОППОНЕНТА на докторскую диссертацию Гольцова Алексея Николаевича Компьютерные методы системной биологии в персонализированной лекарственной онкотерапии, представленную на соискание ученой степени доктора физико-математических наук по специальностям 03.01.02 — «Биофизика» и 03.01.08 — «Биоинженерия». Диссертационная работа Гольцова А.Н. направлена на решение актуальной проблем исследования молекулярных механизмов эффективного действия антираковых лекарственных препаратов.

Актуальность данной тематики определяется разработкой и внедрением в клиническую практику нового направления в онкотерапии, направленного на персонализированные лечении онкологических пациентов, характеризующихся определенным набором онкомутаций раковой опухоли. Несмотря на достигнутые успехи в разработке новых эффективных лекарственных препаратов персонализированной онкотерапии, в данном направлении много нерешенных проблем, среди которых остается проблема разработки высокоэффективных лекарств и методов лечения для преодоления приобретенной резистентности к действию лекарственных препаратов. Для решения этой проблемы актуальным является задача выяснения молекулярных механизмов эффективного действия лекарственных препаратов и возникновения лекарственной резистентности. Интенсивные исследовательские и клинические работы в этом направлении показали, что основная трудность определяется высокой сложностью сигнальных клеточных путей, которые являются основными мишенями лекарственной онкотерапии.

Стало ясно, что для решения данной проблемы необходимо развивать системные методы исследования действия лекарственных препаратов на раковые опухоли на различных уровнях клеточной иерархии с учетом сложных регуляторных систем клетки Одним из перспективных направлений здесь является подходы системной биологии по интеграции экспериментальных и клинических данных, полученных биофизическими, биохимическими, генетическими и биотехнологии методами. В диссертационной работе Гольцова А.Н. эти методы получили дальнейшее развитие и были применены к выяснению механизмов эффективного действия антираковых лекарственных препаратов, возникновения лекарственной резистентности и разработке методов подавления резистентности методами комбинированной терапии. Оценка содержания диссертации: Диссертации Гольцова А.Н. включает в себя введение, 7 глав, заключение, 4 приложений и списка цитированной литературы.

Во введении кратко обсуждаются современные проблемы лекарственной онкотерапии, сформулированы актуальность темы диссертации, цели и задачи исследования, отмечены научная новизна и практическая значимость работы, перечисляются положения, выносимые на защиту. В первой главе автор приводит литературный обзор основных методов и проблем персонализированной лекарственной онкотерапии и обсуждает роль компьютерных методов системной биологии в исследованию клеточных сигнальных путей и применение этих методов в разработке эффективных лекарственных препаратов в онкологии. На основе анализа экспериментальных и теоретических результатов по исследованию сигнальных клеточных систем автор демонстрирует динамическое разнообразие функционирования сложных клеточных сигнальных систем в норме и патологии, в частности, в раковых клетках при онкомутациями.

Главы 2-7 содержат описание основных результатов, полученных автором. Во второй главе дается описание разработанного метода компьютерного моделирования сигнальных клеточных путей и его применения к исследованию эффективности действия персонализированной терапии. В основе метода лежит разработка кинетической модели сигнальных клеточных путей на основе большого набора экспериментальных данных. Развивается метод интеграции экспериментальных данных различной природы в модель передачи сигналов в клетке. Большое внимание уделено моделированию кинетики отдельных сигнальных белков и надежному определению их кинетических параметров на основе ~л игго экспериментальных данных.

Разработанная модель МАРК киназного и Р!3К/АКТ сигнальных путей пролиферации была применена к исследованию действия лекарственного препарата пертузумаба, моноклонального антитела (2С4), ингибирующего рецепторы эпидермального фактора роста. Модель удовлетворительно описывает экспериментальные данные по активации и ингибированию сигнальных путей в клеточной линии РЕО4 рака яичников.

Далее модель была применена к анализу влияния различных онкомутаций в сигнальной системе на действие данного лекарственного препарата. На основе моделирования был предсказан эффект подавления ингибирующего действия лекарственного препарата при уменьшении экспрессии белка РТЕМ, а также при увеличении активации и экспрессии Р!ЗК и АКТ киназ. Сделанные предсказания были проверены группой экспериментаторов Центра Исследования Рака Эдинбурского Университета, с которыми сотрудничает автор. Полученные теоретические результаты также легли в основу экспериментальных исследований мутаций в 13 клеточных линиях рака яичников с целью экспериментального подтверждения биомаркеров эффективности ингибитора рецепторов для данного типа онкологии.

Также на основе теоретических результатов, полученных автором, были проведены клинические исследования на группе пациентов с делецией гена РТЕГУ, что подтвердило найденный механизм резистентности к действию ингибитора рецепторов эпидермального фактора роста для пациентов с данной мутацией. Третья глава посвящена обсуждению предложенного автором метода моделирования действия комбинированной лекарственной онкотерапии, нацеленной на преодоления де помо и приобретенной резистентности к лекарственным препаратам, ингибиторам клеточных рецепторов. Развитый автором метод теоретического анализ выходных характеристик сигнальных систем позволяет и обосновать эффективность различных комбинацию лекарственных препаратов.

Развитый метод был применен к обоснованию эффективности совместного действия ингибитора клеточных рецепторов и ингибитора Р!ЗК киназы. Ролученные теоретические результаты были успешно проверены в экспериментах, проведенных коллабораторами проекта в Центре Исследования Рака Эдинбурского Университета. Совместные теоретические и экспериментальные результаты показали, что указанная комбинация лекарственных препаратов способна подавляет лекарственную резистентность, вызванную мутации гена РТЕИ в клеточной линии РЕ04 рака яичников. В четвертой главе автором излагаются результаты исследований по влиянию лекарственных препаратов на систему отрицательных обратных связей и генетическую регуляции в сигнальных сетях. Полученные автором результаты теоретических исследований по модулированию обратных связей в сигнальных системах и осцилляций клеточных сигналов в моделях сигнальных систем легли в основу экспериментов, проведенных коллабораторами проекта в Центре Исследования Рака Эдинбурского Университета.

Полученные результаты являются важными с точки зрения исследований взаимного влияния регуляторных обратных связей в сигнальных системах и действия антираковых лекарственных препаратов. В пятой главе представлены результаты по исследованию одного из механизмов лекарственной резистентности к персонализироованной онкотерапии, возникающей за счет активации дополнительных сигнальных путей пролиферации раковых клеток при действии лекарственных препаратов. Предложенный метод исследования данного механизма резистентности включает биоинформационный анализ экспериментальных данных по изменению экспрессии генов в результате действия лекарственных препаратов.

В результате совместного компьютерного биоинформационного анализа был предложен и обоснован механизм эффективности действия комбинации лекарственных препаратов, ингибирующих клеточные рецепторы в клеточной линии 5КОЧЗ рака яичников с высокой экспрессией рецептора ЕгЬВ2. 8 шестой главе автором представлены результаты применения разработанной модели сигнальных систем к исследованию эффективности действия одиночных и комбинированных ингибиторов протеин-киназ в Р!ЗК/АКТ/гпТОВ/56К1 сигнальном пути в раковых клетках. Результаты моделирования были валидизированы на большом экспериментальном материале по кинетике ответа сигнальной системы на действие данных ингибиторов в двух клеточных линиях рака яичников.

Полученные результаты применены к исследованию биомаркеров действия ингибиторов киназ для рака яичников. В седьмой главе приводятся результаты моделирования клеточной системы регуляции антиокислительного ответа клетки при действии ингибиторов клеточных рецепторов. Разработанная модель включат сенсорную подсистему, образованную редокс чувствительным белковым комплексом йВЕ2-КЕАР1, антиокислительная систему клетки и систему генетической регуляции с отрицательной обратной связью.

В результате исследований антиокислительного ответа ряда клеточных линий рака яичников была получена управляющая кривая антиокислительного ответа клетки, характеризующаяся гистерезисом в области повышенных концентраций внутриклеточной перекиси водорода. Полученные теоретические результаты исследований были валидизированы на большом объеме экспериментальных данных для 7 клеточных линий рака яичников.

Характеристики

Тип файла PDF

PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.

Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.

Список файлов диссертации