Диссертация (1150113), страница 12
Текст из файла (страница 12)
Смесьметил 3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)акрилата (1d) (832 мг, 4 ммоль) и бензамидина (2)(480 мг, 4 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) перемешивают в течение 2 ч при 40 °C. Затемдобавляют DMF (1 мл) и POCl3 (1 мл. 1.6 г, 10 ммоль) и реакционную смесьперемешивают 15 мин при 70 °C, охлаждают до комнатной температуры, выливают всмесь льда и воды (60 мл) и экстрагируют эфиром (3×15 мл). Объединенные экстрактыпромывают водой (2×10 мл), сушат над Na2SO4. Упариванием растворителя на роторномиспарителе получают 5-(4-метоксифенил)-2-фенил-4-хлорпиримидин (4d). Выход 1.12 г(94%).3.1.3 Общая методика синтеза 3-бромпиридинов 10а-k[159]В реактор с завинчивающейся крышкой помещают 2,3-дибромпиридин(474 мг, 2 ммоль), арилборную кислоту (2.1 ммоль), K2CO3 (560 мг, 4ммоль), PPh3 (52 мг, 10 мол.%) и Pd(OAc)2 (23 мг, 5 мол.%), добавляютсмесь ацетонитрила и метанола (2:1, 15 мл), продувают аргоном и закрывают.Реакционную смесь перемешивают при 50 °С в течение 24 часов, охлаждают ифильтруют.
Фильтрат упаривают на роторном испарителе, остаток растворяют в CH2Cl2(20 мл), промывают водой (3×10 мл), сушат над Na2SO4. Раствор упаривают на роторномиспарителе, остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc,30:1).3-Бром-2-фенилпиридин (10a).[159] Бесцветное масло; выход 387 мг (83%). Спектр ЯМР1H (400 МГц, CDCl3): δ = 7.14 (дд, 3J = 8.0 Гц, 3J = 4.6 Гц, 1 H, H5), 7.42-7.49 (м, 3 H,Н3’,4’,5’), 7.66-7.69 (м, 2 H, Н2’,6’), 7.99 (дд, 3J = 8.0 Гц, 4J = 1.4 Гц, 1 H, H4), 8.63 (дд, 3J =4.6 Гц, 4J = 1.4 Гц, 1 H, H6) м.д.3-Бром-2-(4-этилфенил)пиридин (10b).
Бесцветное масло; выход 409 мг (78%). СпектрЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ = 1.28 (т, J = 7.6 Гц, 3 H, СН3), 2.72 (к, J = 7.6 Гц, 2 H, СН2),7.11 (дд, 3J = 8.0 Гц, 3J = 4.6 Гц, 1 H, H5), 7.30 (д, J = 8.0 Гц, 2 H, Н3’,5’), 7.62 (д, J = 8.0 Гц,2 H, Н2’,6’), 7.97 (дд, 3J = 8.0 Гц, 4J = 1.4 Гц, 1 H, H4), 8.61 (дд, 3J = 4.6 Гц, 4J = 1.4 Гц, 1 H,87H6) м.д. Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3): δ = 15.5 (CH3), 28.9 (CH2), 119.9 (C3), 123.1(CН5), 127.6 (CHAr), 129.4 (CHAr), 137.1 (С1’), 141.4 (CН4), 145.1 (С4’), 148.2 (CH6), 158.4(C2) м.д.
Масс-спектр (ЭСИ): вычислено для C13H13BrN 262.0226 [M + H]+; найдено262.0225.3-Бром-2-(4-трифторметилфенил)пиридин (10c). Бесцветные кристаллы; выход 374 мг(62%); т.пл. 49-50 °C (лит. [159] 50-51 °C). Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ = 7.20 (дд,3J = 8.2 Гц, 3J = 4.6 Гц, 1 H, H5), 7.73 (д, J = 8.2 Гц, 2 H, Н3’,5’), 7.81 (д, J = 8.2 Гц, 2 H,Н2’,6’), 8.02 (дд, 3J = 8.1 Гц, 4J = 1.5 Гц, 1 H, H4), 8.65 (дд, 3J = 4.6 Гц, 4J = 1.5 Гц, 1 H, H6)м.д.3-Бром-2-(4-фторфенил)пиридин (10d).
Бесцветные кристаллы; выход 423 мг (84%);т.пл. 72-74 °C (lit. [159] 73-74 °C). Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ = 7.12-7.18 (м, 3 H,Н5,3’,5’), 7.66-7.71 (м, 2 H, Н2’,6’), 7.99 (дд, 3J = 8.0 Гц, 4J = 1.5 Гц, 1 H, H4), 8.61 (дд, 3J =4.6 Гц, 4J = 1.5 Гц, 1 H, H6) м.д.3-Бром-2-(4-хлорфенил)пиридин (10е).[192] Бесцветное масло; выход 395 мг (74%).Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ = 7.15 (дд, 3J = 8.1 Гц, 3J = 4.6 Гц, 1 H, H5), 7.41-7.46(м, 2 H, Н3’,5’), 7.62-7.67 (м, 2 H, Н2’,6’), 7.99 (дд, 3J = 8.1 Гц, 4J = 1.5 Гц, 1 H, H4), 8.62 (дд,3J = 4.6 Гц, 4J = 1.5 Гц, 1 H, H6) м.д.3-Бром-2-(4-метоксифенил)пиридин (10f).
Бесцветные кристаллы; выход 405 мг(77%); т.пл. 60-61 °C (лит. [159] 61-62 °C). Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ = 3.87 (с, 3H, СН3О), 6.95-7.02 (м, 2 H, Н3’,5’), 7.09 (дд, 3J = 8.0 Гц, 3J = 4.6 Гц, 1 H, H5), 7.64-7.70 (м,2 H, Н2’,6’), 7.97 (дд, 3J = 8.0 Гц, 4J = 1.4 Гц, 1 H, H4), 8.60 (дд, 3J = 4.6 Гц, 4J = 1.4 Гц, 1 H,H6) м.д.3-Бром-2-(4-диметиламинофенил)пиридин (10g).[193] Желтое вязкое масло; выход 360мг (65%). Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ = 3.02 (с, 6 H, (СН3)2N), 6.75-6.80 (м, 2 H,Н3’,5’), 7.03 (дд, 3J = 8.0 Гц, 3J = 4.6 Гц, 1 H, H5), 7.66-7.69 (м, 2 H, Н2’,6’), 7.93 (дд, 3J = 8.0Гц, 4J = 1.5 Гц, 1 H, H4), 8.58 (дд, 3J = 4.6 Гц, 4J = 1.5 Гц, 1 H, H6) м.д.3-Бром-2-(2-метилфенил)пиридин (10h).[159]Бесцветное масло; выход 402 мг (81%).Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ = 2.15 (с, 3 H, СН3), 7.18 (дд, 3J = 8.1 Гц, 3J = 4.7 Гц,1 H, H5), 7.21-7.36 (м, 4 H, НAr), 7.99 (дд, 3J = 8.1 Гц, 4J = 1.5 Гц, 1 H, H4), 8.65 (дд, 3J = 4.7Гц, 4J = 1.5 Гц, 1 H, H6) м.д.3-Бром-2-(3,5-диметилфенил)пиридин (10i).
Бесцветное масло; выход 423 мг (81%).Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ = 2.38 (с, 6 H, СН3), 7.07 (суш., 1 Н, Н4’), 7.11 (дд, 3J88= 8.0 Гц, 3J = 4.6 Гц, 1 H, H5), 7.27 (суш., 2 Н, Н2’,6’), 7.97 (дд, 3J = 8.1 Гц, 4J = 1.5 Гц, 1 H,H4), 8.61 (дд, 3J = 4.6 Гц, 4J = 1.5 Гц, 1 H, H6) м.д. Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3): δ =21.5 (CH3), 120.0 (C3), 123.2 (CН5), 127.1 (CН2’,6’), 130.5 (CН4’), 137.6 (C3’,5’), 139.6 (C1’),141.3 (CН4), 148.1 (CH6), 158.8 (C2) м.д. Масс-спектр (ЭСИ): вычислено для C13H13BrN262.0226 [M + H]+; найдено 262.0223.3-Бром-2-(3-хлорфенил)пиридин (10j).
Бесцветное масло; выход 413 мг (77%). СпектрЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ = 7.16 (дд, 3J = 8.0 Гц, 3J = 4.6 Гц, 1 H, H5), 7.37-7.42 (м, 2H, Н4’,5’), 7.56-7.59 (м, 1 H, Н6’), 7.67-7.69 (м, 1 H, Н1’), 8.00 (дд, 3J = 8.0 Гц, 4J = 1.5 Гц, 1H, H4), 8.63 (дд, 3J = 4.6 Гц, 4J = 1.5 Гц, 1 H, H6) м.д. Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3):δ = 119.9 (C3), 123.8 (CН5), 127.7 (CН), 129.0 (CН), 129.4 (CН), 129.6 (CН), 134.1 (С3’),141.3 (С1’), 141.6 (CН4), 148.3 (CH6), 156.9 (C2) м.д. Масс-спектр (ЭСИ): вычислено дляC11H8BrClN 267.9523 [M + H]+; найдено 267.9519.3-Бром-2-(бензо[b]тиофен-2-ил)пиридин (10k). Бесцветные кристаллы; выход 435 мг(75%); т.пл.
103-104 °C. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ = 7.08 (дд, 3J = 8.0 Гц, 3J =4.6 Гц, 1 H, H5), 7.34-7.40 (м, 2 H, Н5’,6’), 7.82-7.88 (м, 2 H, Н4’,7’), 7.99 (дд, 3J = 8.0 Гц, 4J =1.4 Гц, 1 H, H4), 8.44 (c, 1 H, Н2’), 8.60 (дд, 3J = 4.6 Гц, 4J = 1.4 Гц, 1 H, H6) м.д. СпектрЯМР13C (100 МГц, CDCl3): δ = 118.2 (C3), 122.2 (CН), 123.1 (CН), 124.5 (CН), 124.8(CН), 125.6 (CН), 126.1 (CН), 140.4 (С), 141.1 (С), 142.5 (CН4), 143.3 (С), 147.9 (CH6),150.7 (C2) м.д. Масс-спектр (ЭСИ): вычислено для C13H9BrNS 289.9634 [M + H]+;найдено 289.9629.3.2Синтез субстратов для изучения циклоизомеризации3.2.1 Общая методика cинтеза 3-(фенилэтинил)пиридинов 11а-kВреакторсзавинчивающейсякрышкойпомещают2-арил-3-бромпиридин (0.5 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (17.6 мг, 5 мол.
%) и CuI (4.8 мг, 5мол. %), добавляют DMA (5 мл) и продувают аргоном в течение 5 минут.В токе инертного газа добавляют фенилацетилен (56 мг, 0.061 мл, 0.55 ммоль), Et3N(0.17 мл, 1.25 ммоль) и закрывают. Реакционную смесь перемешивают при 90 °С втечение 6 часов, охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду (50 мл) иэкстрагируют EtOAc (3×10 мл). Экстракты промывают водой (2×5 мл) и сушат надNa2SO4.Растворительупаривают,силикагеле (гексан/EtOAc, 20:1).остатокочищаютфлэш-хроматографиейна892-Фенил-3-(фенилэтинил)пиридин (11a).
Коричневые кристаллы; выход 102 мг (80%);т.пл. 67-78 °C (лит.[194] 69 °C). Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ = (400 МГц, CDCl3):δ = 7.24-7.27 (м, 1 H, Н5), 7.31-7.35 (м, 3 H, м,п-НPh), 7.39-7.42 (м, 2 H, o-НPh), 7.45-7.52(м, 3 H, Н3’,4’,5’), 7.94 (дд, 3J = 7.8 Гц, 4J = 1.7 Гц, 1 H, H4), 8.01-8.04 (м, 2 H, Н2’,6’), 8.65(дд, 3J = 4.8 Гц, 4J = 1.7 Гц, 1 H, H6) м.д.3-Фенилэтинил-2-(4-этилфенил)пиридин (11b). Желтые кристаллы; выход 125 мг(88%); т.пл.
75-76 °C. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ = 1.30 (т, J = 7.6 Гц, 3 H,СН3), 2.74 (к, J = 7.6 Гц, 2 H, СН2), 7.22 (дд, 3J = 7.8 Гц, 3J = 4.8 Гц, 1 H, H5), 7.31-7.35 (м,5 H, Н3’,5’, м,п-НPh), 7.41-7.45 (м, 2 H, o-НPh), 7.92 (дд, 3J = 7.8 Гц, 4J = 1.8 Гц, 1 H, H4),7.98-8.01 (м, 2 H, Н2’,6’), 8.64 (дд, 3J = 4.8 Гц, 4J = 1.8 Гц, 1 H, H6) м.д. Спектр ЯМР 13C(100 МГц, CDCl3): δ = 15.7 (CH3), 28.9 (CH2), 87.9 (С≡С), 94.8 (С≡С), 117.8 (C3), 121.2(CН5), 123.1 (и-СPh), 127.6 (CHAr), 128.5 (CHPh), 128.7 (п-СНPh), 129.4 (CHAr), 131.5 (CHPh),137.0 (С1’), 140.9 (CН4), 145.3 (С4’), 148.7 (CH6), 159.7 (C2) м.д.
Масс-спектр (ЭСИ):вычислено для C21H18N 284.1434 [M + H]+; найдено 281.1431.2-(4-Трифторметилфенил)-3-(фенилэтинил)пиридин (11c). Бесцветные кристаллы;выход 134 мг (83%); т.пл. 64-65 °C. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ = 7.31 (дд, 3J =7.9 Гц, 4J = 4.6 Гц, 1 H, H5), 7.33-7.37 (м, 3 H, м,п-НPh), 7.38-7.42 (м, 2 H, o-НPh), 7.75 (д, J= 8.2 Гц, 2 H, Н3’,5’), 7.97 (дд, 3J = 7.9 Гц, 3J = 1.7 Гц, 1 H, H4), 8.16 (д, J = 8.2 Гц, 2 H,Н2’,6’), 8.67 (дд, 3J = 4.6 Гц, 4J = 1.7 Гц, 1 H, H6) м.д. Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3): δ= 86.9 (С≡С), 95.4 (С≡С), 118.3 (C3), 122.3 (CН5), 122.6 (и-СPh), 124.4 (к, 1JC-F = 272 Гц,CF3), 125.0 (к, 3JC-F = 3.8 Гц, CН3’,5’), 128.7 (CHPh), 129.1 (п-СНPh), 129.9 (CН2’,6’), 130.9 (к,2JC-F = 32.4 Гц, С4’), 131.6 (CHPh), 141.1 (CН4), 143.0 (С1’), 148.9 (CH6), 158.2 (C2) м.д.Масс-спектр (ЭСИ): вычислено для C20H13F3N 324.0995 [M + H]+; найдено 324.0988.3-Фенилэтинил-2-(4-фторфенил)пиридин (11d).
Бесцветные кристаллы; выход 130 мг(95%); т.пл. 71-72 °C (лит. [194] 72 °C). Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ = 7.12-7.20 (м,2 H, Н3’,5’), 7.24-7.27 (м, 1 H, Н5), 7.33-7.36 (м, 3 H, м,п-НPh), 7.39-7.42 (м, 2 H, o-НPh), 7.93(дд, 3J = 7.8 Гц, 4J = 1.7 Гц, 1 H, H4), 8.01-8.06 (м, 2 H, Н2’,6’), 8.63 (дд, 3J = 4.8 Гц, 4J = 1.7Гц, 1 H, H6) м.д.3-Фенилэтинил-2-(4-хлорфенил)пиридин (11e). Бесцветные кристаллы; выход 131 мг(91%); т.пл. 119-121 °C (лит.
[194] 121 °C). Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ = 7.26 (дд,3J = 7.8 Гц, 3J = 4.8 Гц, 1 H, H5), 7.34-7.37 (м, 3 H, м,п-НPh), 7.40-7.43 (м, 2 H, o-НPh), 7.44-907.48 (м, 2 H, Н3’,5’), 7.94 (дд, 3J = 7.8 Гц, 4J = 1.7 Гц, 1 H, H4), 7.98-8.03 (м, 2 H, Н2’,6’), 8.64(дд, 3J = 4.8 Гц, 4J = 1.7 Гц, 1 H, H6) м.д.2-(4-Метоксифенил)-3-(фенилэтинил)пиридин (11f).[194] Желтое масло; выход 133 мг(93%). Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ = 3.88 (с, 3 H, СН3О), 6.99-7.04 (м, 2 H,Н3’,5’), 7.20 (дд, 3J = 7.8 Гц, 3J = 4.8 Гц, 1 H, H5), 7.32-7.36 (м, 3 H, м,п-НPh), 7.42-7.46 (м, 2H, o-НPh), 7.91 (дд, 3J = 7.8 Гц, 4J = 1.7 Гц, 1 H, H4), 8.01-8.07 (м, 2 H, Н2’,6’), 8.62 (дд, 3J =4.8 Гц, 4J = 1.7 Гц, 1 H, H6) м.д.2-(4-Диметиламинофенил)-3-(фенилэтинил)пиридин (11g).
Желтое масло; выход 125мг (84%). Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ = 3.04 (с, 6 H, (СН3)2N), 6.79-6.84 (м, 2 H,Н3’,5’), 7.13 (дд, 3J = 7.8 Гц, 3J = 4.8 Гц, 1 H, H5), 7.31-7.36 (м, 3 H, м,п-НPh), 7.45-7.52 (м, 2H, o-НPh), 7.87 (дд, 3J = 7.8 Гц, 4J = 1.8 Гц, 1 H, H4), 8.04-8.12 (м, 2 H, Н2’,6’), 8.60 (дд, 3J =4.8 Гц, 4J = 1.8 Гц, 1 H, H6) м.д. Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3): δ = 40.5 (CH3), 88.6(С≡С), 94.2 (С≡С), 111.6, 116.7, 120.2, 123.4, 127.5, 128.48, 128.52, 130.5, 131.6, 141.2(CН4), 148.6 (CH6), 151.1, 159.5 (C2) м.д.
Масс-спектр (ЭСИ): вычислено для C21H18N2299.1543 [M + H]+; найдено 299.1533.2-(2-Метилфенил)-3-(фенилэтинил)пиридин (11h).[194] Светло-желтое масло; выход105 мг (78%). Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ = 2.28 (с, 3 H, СН3), 7.16-7.21 (м, 2 H),7.23-7.37 (м, 7 H), 7.39-7.42 (м, 2 H), 7.91 (дд, 3J = 7.8 Гц, 4J = 1.7 Гц, 1 H, H4), 8.64 (дд, 3J= 4.8 Гц, 4J = 1.7 Гц, 1 H, H6) м.д.2-(3,5-Диметилфенил)-3-(фенилэтинил)пиридин (11i). Бесцветные кристаллы; выход123 мг (87%); т.пл. 100-101 °C.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3): δ = 2.42 (с, 6 H, СН3),7.10 (суш., 1 Н, Н4’), 7.22 (дд, 3J = 7.8 Гц, 4J = 4.8 Гц, 1 H, H5), 7.31-7.35 (м, 3 H, м,п-НPh),7.39-7.43 (м, 2 H, o-НPh), 7.67 (суш., 2 Н, Н2’,6’), 7.92 (дд, 3J = 7.8 Гц, 4J = 1.7 Гц, 1 H, H4),8.64 (дд, 3J = 4.8 Гц, 4J = 1.7 Гц, 1 H, H6) м.д. Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3): δ = 21.6(CH3), 87.9 (С≡С), 94.7 (С≡С), 117.9 (C3), 121.3 (CН5), 123.1 (и-СPh), 127.3 (CН2’,6’), 128,5(CHPh), 128.7 (п-CНPh), 130.6 (CН4’), 131.5 (CHPh), 137.4 (C3’,5’), 139.4 (C1’), 140.8 (CН4),148.6 (CH6), 160.0 (C2) м.д. Масс-спектр (ЭСИ): вычислено для C21H18N 284.1434 [M +H]+; найдено 284.1435.3-Фенилэтинил-2-(3-хлорфенил)пиридин (11j). Коричневые кристаллы; выход 122 мг(84%); т.пл. 92-93 °C.