Диссертация (1150113), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Циклизация пиримидинов 6 в TfOH№ПиримидинR1R2R3Выход 21, %Выход 22, %15aHHH21a (97)025bHHOMe21b (95)035cHHNO20045dMeHH21d (98)055eClHH21e (97)065fOMeHH022f (98)75gOMeOMeH21g (32)22g (65)85gOMeOMeH21g (87)a095hNO2HH21h (20)b0aПри 0 °C.bПри 50 °C в течение 24 ч.С другой стороны, 4-метоксигруппа в арильном ядре при атоме С-5 впиримидине 5f кардинально меняет направление реакции (Таблица 5, строка №6). Вэтом случае с количественным выходом образуется спироциклический продукт 22f, асоответствующегобензохиназолинаненаблюдалосьвовсе.Наиболеехарактеристичными особенностями спектров ЯМР соединения 22f являются двамультиплета четырех протонов гексадиенового фрагмента (δ 6.62-6.65 и 6.68-6.71 м.д.) исигнал спиро-атома углерода (δ 57.0 м.д.). Относительно бензохиназолина 22а (H1 (δ10.16 м.д.), H5 (δ 7.92 м.д.)), соответствующие сигналы протонов 22f (H4’ (δ 8.42 м.д.),63H7’ (δ 7.59 м.д.)) смещены в область более сильных полей.
Структура 22f однозначноподтверждена данными РСА (Рисунок 1).Рисунок 1. Olex2 изображение кристаллической структуры соединения 22f.Для дальнейшего сравнения этих двух путей циклизации мы провели реакцию спиримидином 5g, содержащим две метоксигруппы. Присутствие 3-МеО-заместителяактивирует оба орто-положения в арильном фрагменте, что могло бы привести кконкурирующему образованию трех продуктов. В стандартных условиях (Таблица 5,строка №7) мы, действительно, получили два из них: 21g и 22g в соотношении 1:2 собщим выходом 97%. При понижении температуры реакции до 0 °С с выходом 87% былвыделен единственный продукт – бензохиназолин 21g.
Следует отметить, чтоциклоизомеризация в 21g протекала региоселективно – образовывался только один издвух возможных региоизомерных продуктов.В ходе оптимизации условий реакции найдено, что для циклизации соединения5а в бензохиназолин 21а эффективным реагентом также являлась серная кислота, но длядругих субстратов результаты в H2SO4 и в TfOH заметно отличались. Например, изинертного в TfOH пиримидина 5с после двух часов нагревания при 80 °С в H2SO4 свыходом 81% получен енол 23.
Присоединение воды, присутствующей в 98% сернойкислоте в концентрации 2 моль/л, к электронодефицитной ацетиленовой связипиримидина 5с происходило региоселективно; положение гидроксильной группы былооднозначно установлено по спектрам ЯМР13C-1H HSQC и HMBC. Это означает, чтопервоначально положительный заряд находился на том же атоме углерода тройнойсвязи, что и при циклизации, однако в случае 5с осуществлялась только гидратация.Вероятно, из-за наличия при тройной связи сильного акцептора протонированиесоединения 5с идёт не по ней, а по любому из атомов азота пиримидинового ядра, врезультате чего образуется интермедиат с большим вкладом алленовой структуры (II),64неспособный циклизоваться.
В ненуклеофильной среде TfOH дальнейшего превращенияне происходит, а в H2SO4 к алленовому фрагменту присоединяется вода, давая далееенол 23. Следует подчеркнуть, что образуется именно сопряженная система 23, а нетаутомерный кетон, что видно по сигналам этиленового (δ 6.33 м.д.) и гидроксильного(δ 16.55 м.д.) протонов в спектре ЯМР 1Н (Схема 2.9).Схема 2.9Помимо этого, при реакции в серной кислоте соединения 5d после его полнойконверсии наблюдались только следы бензохиназолина 21d наряду со смесьюнеидентифицированных продуктов. Причиной этого может быть сульфирование илиокисление метильной группы.
Для метокси- и нитрозамещенных пиримидинов 5f,hкартина в серной кислоте была такой же как и при использовании TfOH, хотя выход 22fбыл несколько ниже (Таблица 7).Таблица 7. Циклизация пиримидинов 5d-f,h в H2SO4№ПиримидинRT, °Ct, чПродуктВыход, %Выход в TfOH, %15dMe20321dследы9825еСl202022f82-35fOMe20 (80)2 (0.5)22f76 (67)9845hNO280221h232065Единственным продуктом циклизации в H2SO4 хлорсодержащего пиримидина 5енеожиданно оказалось спиросоединение 22f. Мы предположили, что причиной этоготакже могла быть вода, присутствующая в концентрированной H2SO4.
Для подтверждения этого проведена реакция в TfOH с добавлением H2O (~10%), и действительно,была получена смесь 21e и 22f в соотношении 1:0.9 и общим выходом 89%.Основываясь на полученных результатах, можно предложить механизм дляобоих путей циклизации. Вначале происходит протонирование тройной связи,приводящее к винильному катиону 24, который стабилизирован сопряжением сарильным заместителем. Далее, путь А заключается в электрофильном замещении ворто-положении ароматического кольца при атоме С-5 пиримидина с последующимформированиембензо[f]хиназолинасопряженной21.Этоконденсированнойпревращениетрициклическойосуществимодажесистемывслучаеэлектроноакцепторного заместителя R.
А такие группы как OMe или Cl резонансноактивируют для электрофильной атаки промежуточного катиона ипсо-положениеароматического кольца (путь В). При наличии воды в реакционной смеси происходитнуклеофильное замещение R с формированием циклогексадиенона 22 (Схема 2.10).Схема 2.10Подтверждением этого механизма служит спектр ЯМР 1Н пиримидина 5е вTfOH, соответствующий структуре бензохиназолина 21е с двумя протонированными66атомами азота (рис.2, слева, сигналы протонов NH в слабых полях, δ > 13 ppm). Дляметоксипроизводного 5f в TfOH зафиксирован дикатион спиростроения, полноеотнесение сигналов которого, сделанное с помощью спектров ЯМР13C-1H HSQC иHMBC, представлено на рис.
2 справа. При этом видно, что в спирокатионе сохраняетсяметоксигруппа,асвязьС-Оявляетсячастичнократной,чтоприводиткнеэквивалентности связей С=С циклогексадиенового фрагмента.5е++5f++Рисунок 2. Отнесение сигналов в спектрах ЯМР дикатионов, образующихся в TfOH изэтинилпиримидинов 5е и 5f (химические сдвиги протонов даны обычным шрифтом, атомовуглерода - курсивом).Аналогичные ипсо-циклизации фенольных производных ранее наблюдали вокислительных условиях [162-167], а также при катализе переходными металлами [168170]. Однако в литературе представлено только несколько примеров подобногопревращенияхлорзамещенныхсубстратов[171,172].Вотличиеотширокоиспользуемых для циклизации арилалкинов иодсодержащих реагентов, кислотыБренстеда (TfOH или H2SO4) активируют тройную связь без присоединениядополнительных функциональных групп.
Для ипсо-циклизации метоксизамещенныхсубстратов под действием иона иодония постулирован схожий механизм, но с отличиемв последней стадии, а именно, переносом к внешнему нуклеофилу метильного катиона[166]. Но слабые нуклеофильные свойства анионов TfO¯ и HSO4¯, и, что более важно,участие в этом превращении хлорзамещенного пиримидина, а также установленная рольводы, позволяют утверждать, что в ходе реакции происходит замещение всей67метоксигруппы, а не отщепление метильного катиона от атома кислорода.
СохранениеMeO-группы в спирокатионе из пиримидина 5f в TfOH подтверждает наширассуждения.Таким образом, присутствие в пара-положении ароматического кольцазаместителей с +М эффектом определяет региоселективность реакции и отвечает заформированиеспиросистемы,несмотрянапотерюароматичности.Реакцияэлектроноизбыточного пиримидина 5f протекает по пути В как в серной, так и втрифторметансульфоновой кислотах. Для активированного двумя метоксигруппамисубстрата 5g возможны оба направления циклизации, что и было реализовано.Действительно, при комнатной температуре образовывалась смесь продуктов спреобладанием спиросоединения 22g, тогда как при ее понижении был получен толькобензохиназолин 21g. Заместитель с менее выраженным +М эффектом в пиримидине 5е(R=Cl) приводил к ипсо-циклизации в серной кислоте, чему способствовало замещениехлора водой; тогда как в безводной TfOH происходило формирование сопряженнойконденсированной системы 21е.Для проверки наших предположений о механизме были рассчитаны барьерыреакций и энергии предложенных катионных интермедиатов методом DFT вприближении B3LYP/6-31+g(d,p) с полной оптимизацией геометрии.2Вначале были рассчитаны пути превращения арилвинильных катионов 24е изпиримидина 5е в воде и серной кислоте.
Изменение растворителя практически не влиялона найденные значения энергий катионов, поэтому все расчеты для серной кислотыможно экстраполировать на TfOH, так как ее диэлектрическая проницаемость должнабыть близка к значению для H2SO4. Первый барьер на энергетической кривойсоответствует превращению основной конформации катиона 24е в конформацию,предшествующую циклизации, а второй – собственно барьеру циклизации.2Квантово-химические расчёты выполнены проф.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
