Диссертация (1150113), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Взаимодействие эфира 1а с бензамидином 2 в DMF при нагревании до 85 °С втечение 1 часа приводило к полной конверсии субстрата 1а, но выход целевого продукта3а составил только 70%. Анализ спектра ЯМР 1Н реакционной смеси показал, чтопомимо конденсации протекала побочная реакция образования из соединения 1а эфирафенилуксусной кислоты. Чтобы предотвратить этот процесс, мы понизили температурупроведения реакции до 40 °С.
В этом случае для полной конверсии потребовалось 24часа, но выход 3а увеличился лишь незначительно. Подбор растворителей выявил, чтореакция гораздо лучше идёт в ацетонитриле: при 40 °С уже через 2 часа пиримидон 3абыл получен с выходом 94%. Дальнейшее уменьшение температуры до комнатной непривело к улучшению результатов (Таблица 1).Таблица 1. Оптимизация условий синтеза пиримидона 3а№РастворительT, °Ct, чВыход, %1DMF851702DMF4024753DCM402764THF402645MeCN402946MeCN20249254Оптимизированные условия позволили получить пиримидоны 3а-е с отличнымивыходами, при этом природа заместителей арильного ядра эфиров 1 не оказываласущественного влияния на ход реакции.
Последующая обработка синтезированныхсоединений хлорокисью фосфора в DMF при 70 °С уже через 15 минут приводила кобразованию 4-хлорпиримидинов 4a-e. Поскольку на обеих стадиях выходы продуктовбыли близки к количественным, мы решили осуществить однореакторный вариантсинтеза на примере пиримидина 4d. Добавление POCl3/DMF к реакционной смеси послепервой стадии и последующее нагревание позволило получить продукт с суммарнымвыходом 94 % (Таблица 2).Таблица 2.
Синтез пиримидонов 3а-е и хлорпиримидинов 4а-е№R1R2Выход 3, %Выход 4, %1aHH3a (94)4a (96)1bMeH3b (89)4b (95)1cClH3c (86)4c (96)1daOMeH3d (94)4d (97, 94b)1eOMeOMe3e (90)4e (95)aИз метилового эфира 1d.bПосле двух стадий, без выделения пиримидона 3d.Синтез 2-арил-3-бромпиридинов 10a-k осуществили взаимодействием 2,3дибромпиридина 8 с арилбороновыми кислотами 9 при температуре не выше 50 °С дляпредотвращенияпобочныхпроцессов[159].Вбольшинствеслучаеввыходы2-арилпиридинов 10 составили 74-84%, исключениями оказались продукты с сильноэлектронакцепторной группой CF3 10с (62%) и с сильно донорной (NMe2) - пиридин 10g(65%) (Схема 2.2).55Схема 2.2Получив галогенсодержащие гетероциклы 4 и 10, мы приступили к синтезуо-арил(этинил)гетарилов по реакции Соногаширы. Взаимодействие пиридинов 10 сфенилацетиленом протекало гладко при нагревании субстратов в диметилацетамиде сиспользованием каталитической системы Pd(PPh3)2Cl2/CuI и триэтиламина в качествеоснования.
В этом случае дополнительная оптимизация условий не потребовалась,целевые 2-арил-3-фенилэтинилпиридины 11a-k были получены с выходами 78-95%(Схема 2.3).Схема 2.3Несколько неожиданно, ТМС-ацетилен оказался инертен в этих условиях,пиридины 12 не образовывались вообще. Подбор условий на примере синтезасоединения 12а показал, что замена растворителя на DMF или ацетонитрил не давалаулучшений, тогда как повышение температуры до 120 °С, хотя и привело к полнойконверсии исходного бромида 10а, но требовалось длительное время (24 часа), а выходцелевого продукта реакции не превышал 21%.
Однако использование в качестве56растворителя и, одновременно, основания диизопропиламина позволило получитьацетилен 12а уже при 80 °С за 4 часа с выходом 85% (Таблица 3).Таблица 3. Оптимизация условий реакции 10a и ТМС-ацетилена№РастворительT, °Ct, чВыход, %1DMA906-2DMA9024-3DMA12018214DMF9018-5DMF12018146MeCN8024-7ai-Pr2NH10010848ai-Pr2NH8010859ai-Pr2NH80485aбез Et3NОптимизировав условия проведения реакции, мы синтезировали остальныепиридины 12b-k c отличными выходами. Последующая обработка ТМС-защищенныхгетероциклов 12а-k поташом в смеси растворителей метанол/дихлорметан прикомнатной температуре в течение 30 минут привела к их практически количественнойконверсии в целевые 2-арил-3-этинилпиридины 13а-k. Дополнительно, для пиридинов13c,h,k мы продемонстрировали возможность проведения этого двухстадийного синтезав однореакторном режиме, что позволило получить целевые соединения также сотличным общим выходом (Схема 2.4).57aВыход после двух стадийСхема 2.4Синтез этинилпиримидинов 5-7 осуществлен аналогичным образом, при этомкросс-сочетание с ТМС-ацетиленом также протекало только в диизопропиламине.
Такиерастворители, как DMF, DMA, ацетонитрил, не подошли для данного превращения.Реакция с фенилацетиленом для большинства хлорпиримидинов 4 давала хорошиерезультаты при нагревании субстратов в DMF до 80 °С в течение 20 часов.Исключением оказался 5-(3,4-диметоксифенил)-2-фенил-4-хлорпиримидин (4е), дляуспешногокросс-сочетаниякоторогопотребоваласьзаменарастворителянаацетонитрил, что привело не только к увеличению выхода продукта 5g с 31% в DMF до73%, но и к уменьшению времени реакции до 6 часов.
С целью последующего изучениявлияния заместителей фенильного кольца при тройной связи на циклоизомеризациютакже были получены (4-метокси- и (4-нитрофенилэтинил)пиримидины 5b,c. Реакция 4ас соответствующими ацетиленовыми субстратами также дала наилучшие результатыпри использовании в качестве растворителя ацетонитрила (Таблица 4).58Таблица 4. Синтез 3-алкинил-2,5-диарилпиримидинов 5-7i: Pd(PPh3)2Cl2, CuI, DMF, Et3N, 80-90 °C, 20 h; ii: Pd(PPh3)2Cl2, CuI, i-Pr2NH, 80-90 °C, 4 h; iii:K2CO3, CH2Cl2/MeOH, r.t., 0.5 h.№СубстратR1R2R3Выход 5, %14aHHPh5a (79)24aHH4-MeOC6H45b (72)a,б34aHH4-O2NC6H45c (43)a44bMeHPh54cClH64dOMe74eOMeаВыход 6, %Выход 7, %6a (93)7a (94)5d (81)6b (95)7b (95)Ph5e (75)6c (91)7c (91)HPh5f (74)6d (86)7d (93)OMePh5g (73)a,б6e (84)-Реакцию проводили в ацетонитриле; б 6 часов.Для синтеза 5-(4-нитрофенил)пиримидина 5h был использован альтернативныйдвухстадийный подход, поскольку мы не смогли получить исходный эфир 3-гидрокси-2(4-нитрофенил)акриловой кислоты, необходимый для формирования пиримидоновогокольца.
Вначале, взаимодействием енинона 18 с бензамидином 2 по ранееразработанной в нашей научной группе методике [160] был получен содержащийтерминальную тройную связь пиримидин 7h, последующее кросс-сочетание которого сиодбензолом привело к 5-(4-нитрофенил)-4-(фенилэтинил)пиримидину 5h (Схема 2.5).59Схема 2.52-Хлорхинолин-3-карбальдегиды14a-d,необходимыедлясинтезасоответствующих этинилсодержащих хинолинов, получены по литературной методике вдве стадии [161]. Кипячение анилинов 19 в уксусной кислоте дало промежуточныеацетанилиды 20, взаимодействие которых со смесью DMF/POCl3 при 80 °С привело кальдегидам 14а-d с хорошими выходами (Схема 2.6).Схема 2.6Поскольку трансформацию альдегидной группы в тройную связь планировалиосуществить при помощи реагента Бестманна-Охиры (BОR), что требует использованияоснования, для предотвращения возможного нуклеофильного замещения атома хлоравначале было проведено кросс-сочетание по Сузуки.
Арилирование хинолинов 14a-dпротекало при нагревании субстратов в смеси растворителей DMA/H2O до 120 °С втечение 3 часов, выходы продуктов 15a-d составили 90-94% (Схема 2.7).Схема 2.7Реакциясдиэтил(1-диазо-2-оксопропил)фосфонатом(BOR)проведенавметаноле при комнатной температуре в присутствии карбоната калия. К сожалению,несмотря на предварительно проведенную замену хлора на фенильное кольцо,60взаимодействие с BОR все равно сопровождалось образованием побочных продуктов, аварьирование условий проведения синтеза не дало положительных результатов.
Далееполученныеиспользованыснаиболееввысокимивыходамикросс-сочетанииСоногаширы3-этинилхинолинысиодбензолом,16a,bбыличтодалосоответствующие 3-(фенилэтинил)хинолины 17a,b (Схема 2.8).Схема 2.82.2 Исследование циклоизомеризацииСинтезироваво-арил(этинил)гетарилы,мыприступиликизучениюихциклоизомеризации. Наличие гетероатома в центральном ядре субстратов могло сильновлиять на их реакционную способность по нескольким причинам. Во-первых,азотсодержащие шестичленные гетероциклы являются электронодефицитными посравнению с карбоциклическими аналогами. Во-вторых, при использовании дляциклизации кислот Брёнстеда могло происходить протонирование гетероцикла, чтодолжно приводить к снижению активности субстратов.
А при использовании солейпереходных металлов – кислот Льюиса – возможно их координирование с атомом азота,также влияющее на протекание реакции.2.2.1 Электрофильная циклоизомеризация (фенилэтинил)пиримидиновМы начали с электрофильной циклизации пиримидинов 5a-h. Первым этапомстал подбор подходящего реагента на примере циклизации соединения 5a. Как иожидалось, пиримидиновый субстрат оказался менее реакционноспособным, ииспользование трифторуксусной кислоты, успешно применявшейся для циклизациикарбоциклических аналогов, не приводило к бензохиназолину 21а даже приповышенной температуре.
При комнатной температуре в более сильной серной кислотереакция закончилась через 3 часа. Нагревание 5а до 80 °С в серной и полифосфорной(РРА) кислотах позволило получить продукт циклизации 21а с выходами 91-92% через611 час. Использование РРА при комнатной температуре затруднено из-за еекристаллизации, а серная кислота не является подходящим реагентом для другихсубстратов, как будет показано далее. Наилучшие результаты достигнуты прирастворении соединения 5а в избытке трифторметансульфокислоты (TfOH): продукт21а был получен уже через 2 часа при комнатной температуре с выходом 97%. Попыткипровести реакцию в инертном растворителе с применением эквивалентного количестваTfOH, к сожалению, оказались безуспешными. Нагревание 5а с кислотой Льюиса – PtCl2– также не приводило к его циклизации (Таблица 5).Таблица 5.
Оптимизация условий циклизации пиримидина 5а№КислотаT, °Ct,чВыход, %1CF3COOH204н/р2CF3COOH804следы3H2SO4203934H2SO4801925PPA801916TfOH202977PtCl28020н/рОптимизированные условия позволили осуществить циклизацию пиримидинов5a,b,d,e с практически количественными выходами соответствующих бензохиназолинов21.
Необходимо отметить, что электронные свойства заместителей существенно влиялина реакцию. Так, 4-нитрофенильная группа значительно снижала активность субстратов5c,h. Для пиримидина 5с изомеризация не протекала даже при длительном нагревании, ациклизацию пиримидина 5h удалось осуществить только при 50 °С за 24 часа. При этомвыход бензохиназолина 21h составил всего 20%, а также наблюдалось образованиепобочных продуктов. Вероятной причиной этого является сильное смещениеэлектроннойплотностивсторонунитрогруппы,чтодля5спрепятствует62протонированиютройнойсвязи,авслучае5hзатрудняетпоследующуюэлектрофильную атаку на дезактивированное 4-нитрофенильное ядро (Таблица 6).Таблица 6.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
