Диссертация (1150113), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Реакция пиридина 13k ссеросодержащим ароматическим заместителем протекала в стандартных условиях безкаких-либо затруднений (Таблица 10).Таблица 10. PtCl2-катализируемая циклоизомеризация 2-арил-3-этинилпиридинов 13a48 ч; b 130 °C в хлорбензоле.2.2.5 Циклоизомеризация хинолинов с терминальной тройной связьюКонденсированное бензольное кольцо в гетероциклическом ядре слегка снижалореакционную способность хинолинов по сравнению с пиридинами. Несмотря на это,бензо[c]аннелированные акридины 33 были получены с хорошими выходами.Циклоизомеризациятерминальныхацетиленов16потребоваланезначительногоповышения температуры реакции и при 120 °С была завершена за 20 часов. Заместителив конденсированном ядре не оказывали на реакцию влияние (Схема 2.14).75Схема 2.14Совокупность экспериментальных результатов позволяет предположить, чтоциклизация, катализируемая PtCl2, имеет электрофильную природу, так же как и приактивации кислотами.
Это подтверждается сниженной активностью субстратов сэлектроноакцепторнымигруппамиидиметиламинозамещенногопиридина13g.затрудненнойВероятно,послеизомеризациейпервоначальнойкоординации платины по тройной связи и формирования комплекса, образуетсявинильный катион 34, но в этом случае достаточно устойчивый для того, чтобыдополнительная стабилизация положительного заряда, и, соответственно, заместительпри тройной связи, не требовались. Последующее электрофильное замещение варильномкольцеприводитисключительнокформированиюсопряженнойконденсированной системы вне зависимости от природы заместителя (Схема 2.15).Схема 2.15Возможно, что высокая температура, требуемая для реакции, нивелируетразницу в энергетических барьерах ипсо- и орто-циклизаций.
А то, что изомеризация вцелом протекает медленнее, способствует образованию только термодинамически болееустойчивого продукта.2.2.6 Циклоизомеризация пиримидинов с терминальной и ТМС-замещеннойтройной связьюПиримидины7оказалисьзначительноменееактивнымивреакциициклоизомеризации под действием хлорида платины (II). Только из незамещенногосубстрата 7а удалось получить бензохиназолин 36а с приемлемым выходом, однако для76этого потребовалось увеличить загрузку катализатора до 20-ти мольных процентов.
Приэтом по спектру ЯМР 1Н отмечено образование побочного продукта, который, ксожалению, нам не удалось выделить и охарактеризовать, вероятно, вследствиедеструкции на силикагеле. Остальные пиримидины циклизовались с выходамиконденсированных систем от 5 до 15% (схема 2.16, сверху). Варьирование времени иусловий проведения реакции, в том числе, температуры, растворителя и самогокатализатора не привели к увеличению выхода.
Поскольку в литературе найденонесколько примеров циклизации ТМС-защищенных субстратов [49,64,95], мы решилиприменить этот подход. И действительно, из ТМС-этинилпиримидинов 6 нам удалосьполучить бензохиназолины 36 с выходами от удовлетворительных до хороших (схема2.16, снизу). При этом, как и в работах [49,64,95], циклизация сопровождалась снятиемтриметилсилильной защиты. Авторы не называют причину этого, однако выдвигаютпредположение, что в катализаторе могут содержаться следовые количества HCl. Такжедесилилирование могло происходить во время очистки продуктов.Схема 2.16Пониженная реакционная способность пиримидинов может быть вызвананаличием второго атома азота, с которым возможна координация платины.
Другимобъяснением является относительное расположение гетероатома и тройной связи,котороеблагоприятствуетобразованиючетырехкоординационногокомплексаскатализатором 37, возможно, дезактивируя его. Квадратные комплексы двухвалентнойплатины хорошо известны, их типичным представителем является цисплатин –противораковый препарат.77Рисунок 5. Возможный комплекс 37 и структура цисплатина2.3 Окислительное аминоазиридинирование спиросоединения 22fВ продолжение наших исследований реакции окислительного аминоазиридинирования [173] мы сочли полученный спироцикл 22f интересным субстратом, таккак в его структуре содержатся три двойных связи, потенциально способных вступать вданное превращение.
Первоначально мы планировали осуществить эту реакцию нетолькосчастоиспользуемымдляокислительногоаминоазиридинированияN-аминофталимидом 38, но и с его близким гетероаналогом 2-аминобензо[d]изотиазол3(2Н)-оном 1,1-диоксидом (N-аминосахарином) 39, который, несмотря на егоструктурную простоту, до сих пор не был описан в литературе. В случае его успешногосинтезамырассчитывалииметьновоепотенциальнобиологическиактивноепроизводное сахарина, которое могло бы служить исходным для синтеза библиотекиновых соединений, очевидно интересных для фармакологов из-за свойств, которыепроявляет ядро сахарина (включая антагонизм 5HT1a, ингибирование человеческойлейкоцит элактазы, триптазы тучных клеток и альдегид дегидрогеназы, а такжеанальгетический эффект) [174-180]. Более того, установлена возможность селективногоингибирования сахарином и его N-алкилпроизводными изоформы человеческойкарбоангидразы (hСА), связанной с возникновением раковых опухолей [181,182].После нескольких неудачных попыток нам удалось получить N-аминосахарин 39действием гидроксиламино-О-мезитиленсульфокислоты (MSH) на натриевую сольсахарина 40 (Схема 2.17).Схема 2.1778Для подтверждения гипотезы о потенциальной биологической активностисинтезированного гетероцикла мы протестировали его и соединение 40 на активностьпротив четырех энзимов hCA I, hCA II, hCA IV и hCA VII.3 И действительно,изотиазолон 39 проявил себя как ингибитор изоформы I СА, однако более важнымявляется селективность обнаруженного действия.
Обычно сульфамидами и сахариномсильнее всего ингибируется hCA II [183], а аминопроизводное 39 практически не влиялона эту изоформу, при этом Ki c hCA I для него оказалась в два раза ниже, чем длясахарина 40. Такая обратная селективность к hCA I/II делает N-аминосахарин 39перспективным исходным соединением для дизайна ингибиторов человеческойкарбоангидразы I, в особенности, препаратов для фармакотерапии отеков сетчатки иголовного мозга [184].Таблица 11. Профиль ингибирования изоформ I, II, IV, VII hCA сахаринами 39 и 40Ki (M)СоединениеhCA IhCA IIhCA IVhCA VII398.8>100>10051.94018.56.0NDNDДалее мы исследовали поведение N-аминосахарина 39 в реакции окислительногоаминоазиридинирования. К сожалению, оказалось, что он не реагировал даже с такимиактивнымисубстратами,какэфиркоричнойкислоты,стильбенинитрофенилсодержащий халкон 41a-c.
Варьирование окислителей, растворителей, равнокак и температуры не приводило к образованию ожидаемых продуктов 42 (Схема 2.18).Схема 2.183Исследование биологической активности выполнено С. Калининым.79Поэтому азиридин на основе спироцикла 22f был получен только изN-аминофталимида 38. Реакция, протекавшая достаточно гладко при использованиистандартных реагентов – тетраацетата свинца в качестве окислителя и поташа какоснования, дала только один продукт 43. Интересно, что азиридинирование прошло непо обычно высокоактивной двойной связи, сопряженной с карбонильной группой, а постирольному фрагменту пятичленного цикла (Схема 2.19).Схема 2.19В соответствии со строением полученного продукта, в его спектре ЯМР 1Нсигнал протона H7’ исходного соединения 22f (δ 7.59 м.д.) смещен в область болеесильных полей (δ 6.59 м.д.), а протоны циклогексадиеного фрагмента проявляются какчетыре дублета дублетов (δ 6.11, 6.50, 6.81, 8.04 м.д.), в отличие от двух мультиплетов вспектре 22f (δ 6.62-6.65 и 6.68-6.71 м.д.).
Сигналы фенильного заместителя приазиридиновом цикле значительно уширены, что указывает на его заторможенноевращение, при этом протон H6’ циклогексадиенонового фрагмента попадает в областьего дезэкранирования, что приводит к смещению сигнала H6’в слабое поле (δ 8.04 м.д.).Хотя аминосахарин 39 оказался непригоден для синтеза азиридинов, егоспецифическая биологическая активность мотивировала нас на поиски возможныхпутей его дериватизации путём стандартных для N,N-дизамещенных гидразиновпревращений. В первую очередь – это взаимодействие с хлорангидридами карбоновыхкислот 44a,b.
Оказалось, что сахарин 39 с трудом подвергается ацилированию, исоответствующие гидразиды 45a,b были получены длительным нагреванием реагентов в1,4-диоксане только с умеренными выходами. С другой стороны, по реакцииПааля-Кноррас2,5-диметокситетрагидрофураном46вуксуснойN-пирролосахарин 47 был получен с отличным выходом (Схема 2.20).кислоте80Схема 2.20Биологические испытания синтезированных производных 44,46 показали, чтоони практически неспособны ингибировать hCA, и поскольку дальнейший поискактивных соединений не входил в цель данного диссертационного исследования, онможет быть предложен как актуальное направление для последующих работ.2.4 Оптические свойства бензохиназолинов 21a-h и спиросоединений 22g,hБольшое количество патентных заявок последних лет по использованиюзамещенныхпроизводныхбензохиназолиновкаксоставляющихорганическихэлектролюминесцентных устройств демонстрирует заметный интерес к оптическимсвойствам этих конденсированных гетероциклических соединений [21-27].
Поэтому мысняли УФ спектры поглощения и испускания продуктов циклизации 21, а также 22.700006000021a21b21d21e21g21h22g22h, L*mol-1*cm-150000400003000020000100000250300350длина волны, нм4004508135021a21b21d21e21g21h22f22g300Arbitrary units250200150100500350400450500550600длина волны, нмРисунок 6.
УФ спектры поглощения (сверху) и испускания (снизу) 10−5M растворовсоединений 21 и 22 в дихлорметанеМаксимумы поглощения для бензохиназолинов 21 наблюдались в области288-304 нм, а для спиросоединений 22 – 276-278 нм. Спироциклы обладают меньшейинтенсивность испускания по сравнению с сопряженными конденсированнымисистемами6-арил-3-фенилбензо[f]хиназолинами.Наличиеэлектронодонорныхметоксигрупп увеличивает интенсивность флуоресценции бензохиназолинов 21b,g, аэлектроноакцепторая нитрогруппа подавляет её практически полностью. К сожалению,даже для диметоксизамещенного бензохиназолина 21g, проявляющего наибольшуюинтенсивность испускания, квантовый выход флуоресценции оказался невысоким исоставил 8±1% – относительно стандарта (9,10-дифенилантрацен), а по методуабсолютной сферы – 5.3%.823 Экспериментальная частьСпектры ЯМР были получены на приборе Bruker Avance 400 (400.1 МГц для 1H; 100.6МГц для13C, соответственно) для растворов в CDCl3, ДМСО-d6.
Для калибровкиспектров 1H использованы сигналы остаточных протонов растворителей (δH 7.26, 2.50м.д., соответственно), спектров13С – сигналы атомов углерода растворителей (δC =77.16, 39.5 м.д., соответственно) [185]. Для калибровки спектров 1H и13С в TfOHиспользованы сигналы добавленного к образцам CH2Cl2 (δ 5.30 и 35.5 м.д.,соответственно).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
