Диссертация (1145638), страница 22
Текст из файла (страница 22)
Компоненты комплексов РНП не однородны по своемусоставу как в отношении белков, так и РНК, и изучение составляющих элементов этих РНПкомплексовявляетсяважнымфункционирования нервных клеток.этапомвпониманиимеханизмовформированияи1174 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ4.1 Дефекты поведения самцов sbr12/Dp(1;Y) D. melanogaster, сопровождающиесянарушениями соответствующих нервных центровРанее в нашей лаборатории был показано, что самцы sbr12/Dp(1;Y) характеризуютсяаномалиями брачного поведения (Касаткина, 2007). Такие самцы не ухаживают за самками, неспариваются с ними, а параметры издаваемых ими звуковых сигналов в значительной степениотличаются от таковых у самцов дикого типа (линия Oregon-R).Поскольку изменениеструктуры нервных центров приводит к нарушению его функции (Popov et al., 2005; Sakai andKitamoto, 2006), дефекты морфогенеза ЭТ и медуллы, выявляемые только у самцовsbr12/Dp(1:Y), объясняют наблюдаемые у них аномалии брачного поведения.
Медулла участвуетв первичной обработке и проведении сигналов, поступающих от сетчатки, в высшие центрымозга, входящие в состав центрального комплекса, что важно для визуального распознаваниясамки (Villella and Hall, 2008). Визуальное распознавание имеет важное значение дляреализации брачного поведения: при лишении самцов способности видеть самку, наблюдаетсяизменение структуры их ухаживания (Панова и др., 2009). ЭТ является глобальнымрегулятором брачного поведения, локомоторной активности, обучения и памяти (Strauss, 2002;Popov et al., 2005; Sakai and Kitamoto, 2006; Pan et al., 2009b; Young and Armstrong, 2010b). Посути, ЭТ является связующим звеном между мозгом и вентральным нервным стволом (ВНС), иобеспечивает формирование адекватной реакции на поступающую извне информацию.Помимо дефектов формирования ЭТ и медуллы, у самцов sbr12/Dp(1;Y) регистрируютсянейродегенеративные повреждения мозга, локализующиеся, преимущественно, в медулле иантеннальном механосенсорном моторном центре (АММЦ).
Поскольку АММЦ участвует враспознавании звуковых сигналов и гравитации, а также в передаче этих сигналов в высшиенервные центры мозга (Kamikouchi et al., 2009), нейродегенеративное повреждение этогонервного центра у самцов sbr12/Dp(1;Y) также может объяснять их низкую активность в тесте наОГТ. В свою очередь, нейродегенерация в медулле может оказывать влияние на способностьсамцов sbr12/Dp(1;Y) видеть. Таким образом, дефекты морфогенеза мозга, выявляемые у самцовsbr12/Dp(1;Y), наряду с НД-повреждениями в медулле и АММЦ, могут приводить к отсутствиюадекватной реакции на самку и снижению активности, проявляемой в тесте на ОГТ.Примечательно, что преимущественная локализация НД-повреждений в медулле согласуется свыявленными нами нарушениями терминации аксонов фоторецепторов в этом нейропиле:известно, что в мозге происходит оптимизация формирующихся нейронных сетей, в процессе118которой нейроны, не достигшие своих мишеней, уничтожаются (Yamaguchi and Miura, 2015a,2015b).Среди мух всех тестированных генотипов, снижение способности к ОГТ наблюдали нетолько у самцов sbr12/Dp(1;Y), имеющих явные дефекты эллипсоидного тела и медуллы, но и усамцов L4/Dp(1;Y), у которых подобных дефектов не наблюдали.
Кроме того, явное снижениеактивности в тесте на ОГТ проявлялось с возрастом у самок sbr12/sbr+ и в несколько меньшейстепени – у самок L4/sbr+, у которых тоже не наблюдается дефектов морфогенеза ЭТ имедуллы.Это позволяет заключить, что дефекты структуры нервных центров – неединственная причина снижения способности к ОГТ. Важно отметить, что у самцовsbr12/Dp(1;Y) снижение активности в тесте на ОГТ проявляется уже в возрасте 3-5 суток, а усамок sbr12/sbr+ - прогрессирует по мере взросления, становясь статистически значимым ввозрасте 10-13 суток и более. Более выраженное снижение активности в тесте на ОГТ у самцовможет быть обусловлено имеющимися у них нейродегенеративными повреждениями АММЦ –нервного центра, отвечающего за восприятие гравитации, а также нарушениями морфогенезаЭТ, поскольку этот нервный центр является глобальным регулятором многих аспектовповедения, в том числе, локомоторной активности.4.2 Предполагаемые механизмы фенотипических проявления мутантных аллелейгена sbrПоскольку выявленные нарушения поведения мутантов по гену sbr сопровождаютсяпоражениями определённых структур мозга у D.
melanogaster, важно понять, какую роль вформировании и функционировании нервной системы играет ген sbr (Dm nxf1). Существованиенервных центров в мозге, на формирование которых мутантный продукт гена sbr оказываетнаибольшее влияние, открывает перспективы для изучения специализированных функцийпродуктов этого гена в нейрогенезе и способствует пониманию специфики формированияотдельных нервных центров.В мозге мутантных самцов sbr12/Dp(1;Y) медулла, как правило, имеет складчатую форму,а окончания аксонов фоторецепторных нейронов располагаются в ней неупорядоченно (Рис.52). ЭТ настолько изменено, что его трудно идентифицировать (Рис.
35). Примечательно, чтоЭТ непосредственно связано с медуллой зрительных долей нейронами линии DALcl1/2, чтообеспечивает прямое поступление визуальной информации из зрительного центра (медуллы) вцентр обработки – ЭТ (Omoto et al., 2017). Такое функциональное единство может предполагатьнекую общность в молекулярных сигналах, определяющих формирование этих нервныхцентров, поскольку нарушение любого звена этой нейронной сети приведет к потере её119функции в целом. Примером могут служить гены Bazooka/Par3, потеря функции которыхприводит к различным фенотипическим проявлениям в различных линиях нейронов в мозге: отарборизации в неположенном месте отростков нейронов линии DALv2, формирующих в нормеэллипсоидное тело, до формирования избыточных проекций аксонов нейронов линии BLD5 вмедулле (Spindler and Hartenstein, 2011).
Таким образом, одни и те же молекулярные факторымогут по-разному влиять на различные линии нейронов. В то же время, определенные нервныецентры(возможно,попринципуфункциональнойвзаимосвязанности)могутбытьчувствительны к одному и тому же фактору, в то время как другие отделы мозга такуючувствительность проявлять не будут. Биологический смысл таких отличий кроется в том, чтоформирование каждого функционального центра в мозге зависит не от одного специфическогофактора, а от баланса множества факторов, что позволяет объединить сотни тысяч нейронов вединую функциональную систему – слаженно работающий мозг.Ген sbr является ортологом генов nxf1 (nuclear export factor 1) других организмов,отвечая за ядерно-цитоплазматический транспорт различных мРНК (Herold et al., 2000; Wilkie etal., 2001; Tan et al., 2005). Нарушение этой универсальной функции у мутантов по гену nxf1,несомненно, скажется на всех системах организма, в том числе, и на клеточном уровне.
В то жевремя, находясь в составе транспортных РНП-гранул в нейронах, белок SBR может участвоватьв регуляции стабильности и/или своевременной трансляции определенных мРНК, важных дляформирования конкретных нервных центров. В пользу этого свидетельствует и характерраспределения белка SBR в мозге личинки: SBR маркирует отдельные линии нейробластов и ихпотомков, в то время как другие линии клеток могут быть обеднены этим белком (Yakimova etal., 2016).Многие жизненно-важные гены характеризуются широким плейотропным эффектом иявляется многофункциональными (Черезов и Симонова, 2014; Kopytova et al., 2016), как и генsbr у D. melanogaster, который выполняет не только универсальные, но и специализированныефункции (Ivankova et al., 2010; Ацапкина и др., 2010; Мамон и др., 2013; Голубкова и др., 2015;Ginanova et al., 2016; Yаkimova et al., 2016; Mаmon et al., 2017). О возможном участии гена sbr вформировании цитоскелета и межклеточных коммуникаций в синцитиальные периоды развитиясвидетельствуют ранее полученные данные (Golubkova et al., 2006; Голубкова и др., 2015;Mamon et аl., 2017).
Примечательно, что у самцов sbr12/Dp(1;Y) нарушена фасцикуляцияаксонов фоторецепторных нейронов. В глазных имагинальных дисках таких самцов аксоныФрН, принадлежащих отдельным омматидиям, располагаются неупорядоченно, что указываетна нарушение адгезии между ними. Следует напомнить, что ТАР (Hs NXF1) (ортолог белкаSBR) у человека был впервые описан, как фактор клеточной адгезии (Yoon et al., 1997) и лишь120позднее стал известен как белок, обеспечивающий ядерный экспорт различных мРНК (Herold etal., 2000).Многофункциональность обеспечивается, с одной стороны, тем, что продуктыподобных генов могут входить в состав различных макромолекулярных комплексов,выполняющих разные функции, а с другой стороны, тем, что одному и тому же гену могутсоответствовать множество разных продуктов (транскриптов и белков), функции которых могутразличаться.
Белок NXF1 функционирует в составе макромолекулярных комплексов, элементыкоторых меняются в зависимости от типа мРНК и/или этапа ее биогенеза. Для нервных клеток,имеющих длинные отростки крайне важной является скорость ответа на поступающие сигналыи стимулы. В этом случае, реализация генетической информации во многом определяетсярегуляцией экспрессии носителей информации не на уровне транскрипции, а на уровнетрансляции.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
